糖尿病心臟自主神經(jīng)病變發(fā)生的影響因素及其與腫瘤壞死因子α的相關(guān)性

居悅俊

(江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，常熟市 215500，電子郵箱：827607315@qq.com)

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)作為糖尿病比較隱匿的一種并發(fā)癥，常被患者與臨床醫(yī)師所忽視，導(dǎo)致并發(fā)DCAN的糖尿病患者的死亡率是無并發(fā)DCAN的糖尿病患者的5倍[1]。雖然關(guān)于DCAN的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但“炎癥學(xué)說”成為近年來醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一[2-3]。有研究報(bào)道，大量腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)破壞胰島B細(xì)胞導(dǎo)致糖尿病[4-5]，但是關(guān)于TNF-α與DCAN相關(guān)性的文獻(xiàn)卻比較罕見，本研究探討TNF-α發(fā)生的影響因素及其與DCAN的相關(guān)性，以期為DCAN的早發(fā)現(xiàn)及早治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月至2019年3月于常熟市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的92例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡≥14周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥；2周內(nèi)曾酗酒、服用β受體阻滯劑、硝酸甘油等影響心率的藥物；近2周內(nèi)檢出甲狀腺功能異常、有甲狀腺疾病藥物服用史。其中男性37例、女性55例，年齡(62.5±11.3)歲。所有患者均進(jìn)行為期1 d的全導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖分析檢測(cè)，收集與心率變異性相關(guān)的指標(biāo)，根據(jù)全導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖分析結(jié)果，將54例DCAN(心率變異性正常)的患者作為NDCAN組，38例非DCAN(心率變異性異常)的患者作為DCAN組；DCAN診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Ewing試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集與血液生化指標(biāo)測(cè)定 記錄兩組研究對(duì)象的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程。兩組患者均禁食12 h，于清晨(接受藥物治療前)采集空腹肘正中靜脈血5 mL，血液樣本45℃水浴10 min,再3 000 r/min離心5 min，檢測(cè)空腹血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油、膽固醇、LDL-C、HDL-C、肌酐、尿酸，檢測(cè)儀器為ABX Micros 60全自動(dòng)血液分析儀，肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自常州光寶醫(yī)療器械(批號(hào)：20162400303)；腎功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自常州光寶醫(yī)療器械(批號(hào)：20162400305)；采用放射免疫法測(cè)定TNF-α，試劑盒購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)公司(批號(hào)：A102967)。

1.2.2 心率變異性指標(biāo)檢測(cè)：心率變異性是指在心電圖中一段時(shí)期內(nèi)相鄰的正常RR間期變異性，本研究采用時(shí)域分析法，于治療前采用美高儀公司的心率變異性分析系統(tǒng)以及HOLTER5.0CH型24 h全導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電圖檢查儀檢測(cè)心率變異性指標(biāo)，包括全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of normal to normal RR intervals，SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(root mean square difference of successive RR in-tervals，rMSSD)、低頻/高頻比值(low frequency/high frequency,LF/HF)，其中LF反映交感和迷走神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)，HF只反映迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)，LF/HF反映自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，代表交感神經(jīng)張力。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t或t′ 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸模型分析DCAN的獨(dú)立影響因素；采用Pearson相關(guān)分析各指標(biāo)間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各指標(biāo)的比較 兩組的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組各指標(biāo)的比較

組別nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)肌酐(x±s,μmoI/L)尿酸(x±s,μmoI/L)TNF-α(x±s,ng/L)SDNN(x±s,ms)rMSSD(x±s,ms)LF/HF(x±s)DCAN組381.8±0.93.2±1.081.9±25.396.2±30.5102.6±25.483.8±15.123.7±11.81.2±0.4NDCAN組541.6±0.62.7±0.765.3±20.168.8±21.771.1±19.3114.1±11.229.1±10.71.4±0.6 t/t'/χ2值1.1962.6583.502 4.755 6.75810.503-2.284-1.918P值0.2320.0080.001<0.001<0.001<0.001 0.025 0.055

2.2 影響DCAN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 將2.1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)(糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD)作為自變量(均以連續(xù)變量納入)，以是否發(fā)生DCAN作為因變量(是=1，否=0)，納入多因素Logistic回歸分析模型中進(jìn)行分析，采用向前法進(jìn)行變量篩選。結(jié)果顯示，糖尿病病程、尿酸、TNF-α、SDNN是DCAN的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響DCAN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3 DCAN患者TNF-α與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 DCAN患者TNF-α水平與SDNN、rMSSD呈負(fù)相關(guān)，與肌酐、尿酸水平呈正相關(guān) (P<0.05)，見表3。

表3 TNF-α與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

3 討 論

DCAN是糖尿病性心臟病中發(fā)病率較高的一種并發(fā)癥，同時(shí)也是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，是由糖尿病代謝異常與微血管病變引起的全身神經(jīng)病變[8]。目前，DCAN的發(fā)病機(jī)制仍未明確，通常認(rèn)為DCAN是由多種病因共同引起的，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)可的假說是血管機(jī)制與代謝機(jī)制[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、尿酸水平、TNF-α、SDNN是DCAN發(fā)生的影響因素(P<0.05)。臨床上DCAN與糖尿病腎病均屬于糖尿病微血管病變范疇，尿酸增高表明腎臟病變惡化，這與糖尿病腎病早期表現(xiàn)為尿酸增高具有一致性[11]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞活化形成，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷及抑制作用，可促進(jìn)細(xì)胞分化與增殖，參與機(jī)體免疫性疾病的病理過程[12]。Schmidt等[13]于1993年首次提出，在T2DM形成過程中，某些介導(dǎo)炎癥的化學(xué)因子發(fā)揮著媒介作用，奠定了T2DM“炎癥學(xué)說”的理論基礎(chǔ)。TNF-α水平增高可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB、激活蛋白1途徑，并抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的釋放等機(jī)制來?yè)p傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓與新生血管形成，使細(xì)胞壞死；同時(shí)，TNF-α水平增高可促進(jìn)脂肪分解，引起血漿游離脂肪酸水平升高，從而誘發(fā)高胰島素血癥與胰島素抵抗，致使脂代謝異常，誘發(fā)動(dòng)脈硬化[14-15]。由于糖尿病與DCAN擁有共同的血管病變機(jī)制[16]，因此上述TNF-α對(duì)血管的作用機(jī)制不僅適用于糖尿病也適用于DCAN。糖尿病本身會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子合成減少，心臟自主神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)障礙、再生受損[17]；其次TNF-α還可以通過絲裂原活化蛋白激酶、核轉(zhuǎn)錄因子κB等多條信號(hào)通路引起神經(jīng)細(xì)胞功能異常和凋亡[18]。心率變異性可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和定量評(píng)估心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的張力和平衡性，其中時(shí)域指標(biāo)SDNN可以用于評(píng)價(jià)患者的自主神經(jīng)受損程度[19]。研究顯示，DCAN患者的SDNN明顯低于NDCAN組，提示提示糖尿病對(duì)心臟自主神經(jīng)造成明顯去神經(jīng)化損傷，導(dǎo)致交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)的功能失衡，可能引起室性心律失常等并發(fā)癥[20]。

本研究結(jié)果還顯示，DCAN患者TNF-α水平與SDNN、rMSSD呈負(fù)相關(guān)，與肌酐、尿酸呈正相關(guān) (P<0.05)，提示TNF-α作為一種多效生物活性炎癥因子可能參與了心臟自主神經(jīng)和腎臟功能損害的病理過程。目前臨床上關(guān)于尿酸、肌酐與DCAN的研究比較多[18-19]，但是關(guān)于TNF-α與DCAN的研究仍比較罕見。為了實(shí)現(xiàn)DCAN早發(fā)現(xiàn)早診斷的目標(biāo)，臨床上可以在傳統(tǒng)心率變異性指標(biāo)的基礎(chǔ)上結(jié)合TNF-α、尿酸、肌酐等指標(biāo)進(jìn)一步提高對(duì)DCAN的診斷率。

綜上所述，DCAN患者的TNF-α水平與SDNN、rMSSD、肌酐、尿酸水平相關(guān)，在心率變異性指標(biāo)的基礎(chǔ)上結(jié)合TNF-α、尿酸、肌酐等指標(biāo)分析可進(jìn)一步提高對(duì)DCAN的診斷率，實(shí)現(xiàn)對(duì)DCAN進(jìn)行早診斷、早治療。