左西孟旦聯(lián)合新活素治療慢性心力衰竭急性發(fā)作療效研究

譚麗華，蔡虎志，周柳榮

慢性心力衰竭（CHF）是臨床上發(fā)病率較高的心室充盈及射血障礙的臨床疾病，又被稱作頑固性心力衰竭、充血性心力衰竭等[1]?；颊叩闹饕R床表現(xiàn)為咯血、呼吸困難、發(fā)紺、水腫等，慢性心力衰竭易并發(fā)電解質(zhì)失衡、栓塞、呼吸系統(tǒng)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率較高，5年內(nèi)生存率小于50%。因此，對其盡早診斷和治療受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[2]。慢性心衰急性發(fā)作的誘導(dǎo)因素眾多，由于慢性心衰患者長期服用β受體阻滯劑、利尿劑、ARB/ACEI等藥物治療，導(dǎo)致急性發(fā)作時此類藥物治療效果較差。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，其可與肌鈣蛋白結(jié)合增加心肌收縮能力，并可擴(kuò)張血管，在心力衰竭的治療中取得了很好的效果[3]。新活素的主要成分為重組人腦利鈉肽，對心血管系統(tǒng)具有很好的調(diào)節(jié)作用[4]。目前，對于左西孟旦聯(lián)合新活素治療慢性心力衰竭已取得了一些進(jìn)展，但其在慢性心衰急性發(fā)作的應(yīng)用較為少見，聯(lián)合應(yīng)用效果研究不多。因此，本研究探究了左西孟旦聯(lián)合新活素治療慢性心力衰竭患者急性發(fā)作的效果，并分析了聯(lián)合治療對患者血液動力學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)及心肌能量代謝的影響，以期為慢性心力衰竭急性發(fā)作患者的臨床治療和改善預(yù)后提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取湖南省長沙市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科于2017年3月至2018年3月收治的106例慢性心力衰竭急性發(fā)作患者為研究對象。所有患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014版）》中關(guān)于CHF急性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靜靜冠狀動脈造影、心臟超聲及心肌酶譜等聯(lián)合檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級；②均知曉本研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書；③臨床資料完整，能夠配合完成此次研究；④近期無相關(guān)藥物應(yīng)用史，無研究所用藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟疾病誘發(fā)的心力衰竭患者、合并活動性心肌炎、原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、心源性休克等疾病患者；②肝腎功能異常者；③血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)性病變者；④合并惡性腫瘤患者；⑤妊娠及哺乳期婦女。將所有患者隨機(jī)分成對照組和觀察組，每組各53例。其中，對照組男性30例，女性23例，年齡35～77歲，平均（53.8±3.9）歲，心功能分級：Ⅱ級3例，Ⅲ級29例，Ⅳ級20例；觀察組男性29例，女性24例，年齡33～78歲，平均（54.5±4.3）歲，心功能分級：Ⅱ級2例，Ⅲ級29例，Ⅳ級22例。兩組患者在性別、年齡、心功能分級等一般資料上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 方法 所有患者入院后均給予利尿劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑等常規(guī)藥物治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予新活素（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 S20050033）1.5 μg/kg靜脈注射，隨后給予0.0075 μg/（kg·min）靜脈滴注。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20100043），10 min靜脈注射12 μg/kg，隨后給予0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注，根據(jù)患者耐受情況在2 h后增加至0.2 μg/（kg·min）。兩組治療療程均為10 d。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評定 所有患者根據(jù)臨床體征及癥狀判斷療效。顯效：臨床體征及癥狀恢復(fù)正常，NYHA分級升高2級及以上；有效：臨床特征及癥狀好轉(zhuǎn)，NYHA分級升高1級；無效：臨床特征及癥狀無改善甚至加重?？傆行剩?）=（顯效+有效）/每組患者數(shù)×100%。

1.3.2 血液動力學(xué)指標(biāo) 所有患者在治療前、治療10 d后分別測定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平，并采用美國HP-5500型超聲診斷儀測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)經(jīng)（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、每搏輸出量（SV）及心臟指數(shù)（CI），探頭頻率2～4 MHz。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo) 所有患者在治療前、治療10 d后采取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，保留血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及DG5033A酶標(biāo)儀（南京華東電子科技公司）測定血清胱抑素C（Cys-C）、類胰島素生長因子-1（IGF-1）及醛固酮（ALD），試劑盒購自南京伯斯金生物公司；采用酶偶聯(lián)測定血清尿酸（UA）；采用美國BDI公司Triage BNP檢測儀測定N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。

1.3.4 心肌能量代謝指標(biāo) 所有患者在治療前、治療10 d后采取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，保留血清。采用ELISA法測定心肌肌鈣蛋白T（cTnT），試劑盒購自上海研輝生物科技有限公司；采用日立7600型全自動生化分析儀測定血清肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）；采用美國HP-5500型超聲診斷儀測定心肌能量消耗（MEE）。

1.3.5 尿量及腎功能指標(biāo) 對比兩組患者治療前及治療10 d后尿量、腎功能尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）指標(biāo)。

1.3.6 不良反應(yīng) 比較兩組患者發(fā)生惡心、頭痛、心率異常、皮疹及低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的治療有效率為94.0%，顯著高于對照組的80.0%（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組治療前、后血流動力學(xué)比較 治療前，2組患者LVEF、LVESD、LVEDD、SBP、DBP、SV、CI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVESD、LVEDD、SBP及DBP較治療前均顯著降低，LVEF、SV及CI較治療前均顯著升高（P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)較對照組改善更為明顯（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組治療前、后Cys-C、IGF-1、UA、ALD、NT-pro BNP水平比較 治療前，2組患者Cys-C、IGF-1、UA、ALD水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組Cys-C、UA、ALD及NT-pro BNP水平較治療前均顯著降低，IGF-1水平顯著升高，且觀察組各指標(biāo)變化優(yōu)于對照組（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組治療前、后心肌能量代謝指標(biāo)比較 治療前，2組患者CK、cTnT、LDH、MEE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CK、cTnT、LDH、MEE水平較治療前均顯著降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

2.5 兩組治療前、后尿量及腎功能比較 治療前，兩組24 h尿量、BUN及Ccr比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者尿量、Ccr顯著增加，BUN水平顯著降低，且觀察組各指標(biāo)變化優(yōu)于對照組（P＜0.05）（表5）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)比較（）

表2 兩組治療前后血流動力學(xué)比較（）

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)經(jīng)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；SV：每搏輸出量；CI：心臟指數(shù)；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 對照組（n=53）觀察組（n=53）t值 P值LVEF（%） 治療前39.2±4.2 40.4±4.6 1.403 0.164治療后44.7±4.5a 50.1±4.3ab 6.316 0.000 LVESD（mm） 治療前55.2±6.3 55.8±60.0 0.502 0.617治療后51.4±5.8a 45.2±4.7ab 6.046 0.000 LVEDD（mm） 治療前66.8±5.8 65.9±5.5 0.820 0.414治療后59.3±5.2a 53.8±5.0ab 5.550 0.000 SBP（mmHg） 治療前162.3±17.6 164.4±18.2 0.604 0.547治療后146.2±10.9a 138.3±10.0ab 3.888 0.000 DBP（mmHg） 治療前92.5±7.1 92.9±7.7 0.278 0.782治療后87.1±6.6a 83.0±5.0ab 3.372 0.001 SV（ml） 治療前30.8±3.9 31.3±4.2 0.635 0.527治療后36.1±4.4a 39.9±4.7ab 4.297 0.000 CI（L/min） 治療前3.2±0.4 3.3±0.6 1.010 0.315治療后4.3±0.5a 5.0±0.7ab 5.924 0.000

表3 兩組治療前后Cys-C、IGF-1、UA、ALD及NT-pro BNP水平比較（）

表3 兩組治療前后Cys-C、IGF-1、UA、ALD及NT-pro BNP水平比較（）

注：Cys-C：胱抑素C；IGF-1：類胰島素生長因子-1；UA：尿酸；ALD：醛固酮；NT-proBNP ：N末端腦鈉肽前體；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 對照組（n=53）觀察組（n=53）t值 P值Cys-C（mg/L） 治療前1.8±0.4 1.8±0.3 0.000 1.000治療后1.4±0.2a 1.1±0.0ab 7.722 0.000 IGF-1（ng/ml） 治療前110.1±14.6 107.8±15.7 0.781 0.437治療后120.3±15.0a 139.7±18.8ab 5.872 0.000 UA（μg/ml） 治療前455.2±46.3 462.1±49.0 0.745 0.458治療后399.1±46.4a 360.3±41.2ab 4.552 0.000 ALD（pg/ml） 治療前193.2±25.4 194.8±23.8 0.335 0.739治療后95.3±11.4a 83.2±9.9ab 5.834 0.000 NT-proBNP（ng/L） 治療前299.5±53.3 296.1±56.4 0.319 0.750治療后177.3±30.5a 104.3±23.6ab 13.781 0.000

表4 兩組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較

表4 兩組治療前后心肌能量代謝指標(biāo)比較

注：CK：肌酸激酶；cTnT：心肌肌鈣蛋白T；LDH：乳酸脫氫酶；MEE：心肌能量消耗；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 對照組（n=53）觀察組（n=53）t值 P值CK（IU/L） 治療前3255.7±295.8 3268.4±311.7 0.215 0.830治療后2804.6±202.8a 2133.5±214.2ab 16.563 0.000 cTnT（pg/ml） 治療前90.3±15.2 89.6±16.7 0.226 0.822治療后77.2±19.9a 67.3±16.5ab 2.788 0.006 LDH（IU/L） 治療前1820.5±193.6 1844.7±187.9 0.653 0.515治療后1350.3±141.8a 980.4±92.5ab 15.906 0.000 MEE（cal/min） 治療前4.2±1.0 4.1±1.0 0.515 0.608治療后3.5±0.6a 2.9±0.4ab 6.507 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組與對照組患者發(fā)生惡心、頭痛、心率異常、皮疹及低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表6）。

表5 兩組治療前后尿量及腎功能比較（）

表5 兩組治療前后尿量及腎功能比較（）

注：BUN：尿素氮；Ccr：肌酐清除率；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 對照組（n=53）觀察組（n=53）t值 P值尿量（ml/d） 治療前810.0±140.0 820.0±170.0 0.331 0.742治療后960.0±220.0a 1630.0±190.0ab 16.780 0.000 BUN（mmol/L） 治療前16.4±3.8 15.8±3.5 0.846 0.400治療后11.2±2.9a 6.5±1.3ab 10.767 0.000 Ccr（ml/min） 治療前149.7±29.4 147.1±23.2 0.505 0.614治療后110.0±19.2a 69.8±12.4ab 12.804 0.000

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，其急性發(fā)作時病情危重，需要及時救治，否則將危機(jī)患者的生命安全。對慢性心力衰竭患者臨床救治以強(qiáng)心、擴(kuò)張血管和利尿等治療為主，以減輕心臟容量負(fù)荷，緩解患者臨床癥狀，促使病情轉(zhuǎn)歸[7,8]。左西孟旦是一種鈣增敏劑，對于肌鈣蛋白C具有高度親和力，可提升心肌對鈣離子的敏感性，從而產(chǎn)生正肌力作用。研究表明，左西孟旦兼具血管擴(kuò)張、抗缺血和增強(qiáng)心肌收縮力的作用，且對于患者心肌耗氧量、心率等的影響較小，在慢性心衰的治療中取得了很好的效果[9]。新活素是臨床應(yīng)用較廣的急性失代償性心衰治療藥物，其主要成分是凍干重組人腦利鈉肽，應(yīng)用于機(jī)體可發(fā)揮良好的心血管調(diào)節(jié)作用[10]。目前，左西孟旦聯(lián)合新活素在慢性心力衰竭急性發(fā)作期的應(yīng)用尚不多見，其臨床效果值得探究。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素治療慢性心衰急性發(fā)作的有效率達(dá)94.0%，顯著高于新活素單一治療的80.0%（P＜0.05）。提示，左西孟旦聯(lián)合新活素可發(fā)揮合并增效作用，顯著提升慢性心衰急性發(fā)作患者的臨床治療效果。

左西孟旦作為鈣離子增敏劑可在心臟收縮期促使收縮偶聯(lián)穩(wěn)定興奮，進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮力，在心臟舒張期與肌鈣蛋白解離，并不影響心肌的舒張松弛功能，同時，左西孟旦可以減輕心臟前后負(fù)荷，降低血壓，擴(kuò)張血管，改善患者血流動力學(xué)，并可增加一氧化氮（NO）合成，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善心肌供養(yǎng)供血[11-15]。新活素可以減輕慢性心衰患者心臟負(fù)荷，改善患者血流動學(xué)，擴(kuò)張動脈血管，并可改善心功能，促進(jìn)腎血流量增加，具有排鈉、利尿等作用[16]。與既往研究[17]一致，本研究結(jié)果顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素治療組LVESD、LVEDD、SBP及DBP較治療前顯著降低，LVEF、SV及CI較治療前顯著升高（P＜0.05），并與對照組相比，上述各指標(biāo)變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。左西孟旦的正性肌力作用不受β受體阻滯劑的影響，并可合并應(yīng)用，從而顯著改善慢性心衰急性發(fā)作患者血流動力學(xué)，提升臨床療效。

心肌肌鈣蛋白T（cTnT）是調(diào)節(jié)心肌和橫紋肌收縮相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白，是心肌損傷的敏感和特異性血清標(biāo)志物。心肌損傷時，細(xì)胞質(zhì)中的cTnT大量釋放至血液，血液中cTnT水平明顯升高，因此檢測慢性心衰急性發(fā)作患者cTnT水平對于監(jiān)視患者病情的發(fā)生與發(fā)展具有重要價值[18]。Cys-C表達(dá)增加可導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷增加[19]。IGF-1是一種單鏈多肽，其受生長激素調(diào)節(jié)，并可影響心臟射血功能及心輸出量，研究顯示在慢性心衰患者中IGF-1水平明顯降低[20]。腦鈉肽（BNP）是評估機(jī)體心功能紊亂的重要特異性指標(biāo)，NTproBNP同屬BNP家族，被廣泛用于心力衰竭的臨床檢測，是心肌損傷的理想標(biāo)志物[21,22]。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素治療后Cys-C、UA、ALD 及NT-pro BNP水平顯著降低，IGF-1顯著升高，提示聯(lián)合治療能夠改善患者血流動力學(xué)和心功能，促進(jìn)尿液排出，降低血清UA和ALD水平。因此，通過左西孟旦聯(lián)合新活素治療可以改善患者心肌細(xì)胞缺氧損傷程度，減輕心肌細(xì)胞前后負(fù)荷，增加心臟血供能力。

心肌細(xì)胞能量代謝異常是慢性心力衰竭疾病進(jìn)展的重要因素。左西孟旦能夠降低鈣離子內(nèi)流，增加鉀離子外流，并促進(jìn)能量ATP產(chǎn)生，從而增加心肌細(xì)胞活性，并降低LDH和CK等細(xì)胞內(nèi)酶逸出。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素可顯著改善慢性心力衰竭患者心肌能量代謝CK、cTnT、LDH、MEE指標(biāo)，效果顯著優(yōu)于對照組；且左西孟旦具有利鈉、排尿作用，聯(lián)合新活素可使患者尿量、肌酐清除率（Ccr）顯著增加，BUN水平顯著降低，且不良反應(yīng)較少，具有一定的安全性。研究發(fā)現(xiàn)[23]，新活素的應(yīng)用劑量與患者的腎功能關(guān)系密切，應(yīng)用劑量越高，患者的腎功能負(fù)擔(dān)越大，本研究應(yīng)用低劑量的新活素，在保證治療效果的同時對于患者腎功能及腎上腺素的分泌影響較小。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合新活素治療慢性心力衰竭急性發(fā)作可顯著改善患者心功能，改善心肌損傷和心肌能量代謝，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。