瑞舒伐他汀對(duì)老年收縮性心力衰竭病人基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

李帥奇 桑鵬程 孫飛

心臟收縮功能不全是多種心臟疾病的終末階段，細(xì)胞外基質(zhì)降解引起心室重構(gòu)是心功能不全進(jìn)展的重要過(guò)程。近期隨訪觀察結(jié)果表明，使用他汀類藥物可以明顯影響心衰病人的左室重構(gòu)過(guò)程，這種效果在使用高劑量他汀類藥物人群中更為明顯［1］?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)，MMPs的活性同左室重構(gòu)明確相關(guān)。MMP-1和MMP-8屬于間質(zhì)膠原酶，MMP-1由WBC、纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌，主要分解Ⅰ型和Ⅲ型膠原，其將膠原纖維降解為2個(gè)不等片段，隨后再由MMP-2、MMP-9和MMP-3對(duì)片段進(jìn)行降解。MMP-8主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，除了降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白外，還可以增加中性粒細(xì)胞的趨化效果，在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。既往有研究表明，瑞舒伐他汀可以明顯降低心力衰竭（心衰）病人的MMP-2和 MMP-9水平［2］，但瑞舒伐他汀對(duì)心衰病人MMP-1、MMP-8的影響目前仍不明確。本研究旨在明確瑞舒伐他汀對(duì)老年收縮性心衰病人MMP-1和MMP-8的影響，初步探討他汀類藥物影響心肌重構(gòu)的可能機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年8月至2018年12月于解放軍第967醫(yī)院就診的NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)的收縮性心衰病人。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～80歲；LVEF＜40%；LDL-C＞1.8 mmol/L；入院前1個(gè)月未使用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)伴感染性疾?。恍募〔『桶昴は嚓P(guān)性心功能不全；肌酸激酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)正常值；服用激素類藥物；伴有自身免疫性疾??；因骨關(guān)節(jié)或肺部疾病運(yùn)動(dòng)障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有入院病人根據(jù)病情給予心衰常規(guī)藥物治療。病情穩(wěn)定后隨機(jī)分為對(duì)照組和藥物組；2組病人均繼續(xù)接受常規(guī)抗心衰治療。對(duì)照組病人不給予他汀類藥物，藥物組病人給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg/d。所有病人在分組前及隨訪4周后留取靜脈血2 mL，以枸櫞酸鈉抗凝，1 h內(nèi)離心提取血漿，-80℃低溫冰箱保存待檢測(cè)MMP-1、MMP-8和金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1），同時(shí)分別留取靜脈血2 mL檢測(cè)LDL-C和N端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平。

MMP-1、MMP-8和TIMP-1濃度檢測(cè)采用 ELISA法，試劑盒購(gòu)自Abcam公司。LDL-C水平采用日立7600臨床自動(dòng)分析儀檢測(cè)。NT-proBNP水平采用膠體金免疫層析法檢測(cè)，檢測(cè)儀器為樂(lè)銳免疫定量分析儀，試劑由樂(lè)普科技提供。左室舒張末期直徑和LVEF采用美國(guó)HP-4500超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)，探頭頻率為2.5MHz。6 min步行距離測(cè)試于室內(nèi)走廊取直線距離50 m，病人自起點(diǎn)開(kāi)始步行，測(cè)試中不給于鼓勵(lì)語(yǔ)言或暗示。病人出現(xiàn)例如氣促、無(wú)力等無(wú)法堅(jiān)持癥狀時(shí)或計(jì)時(shí)到6 min時(shí)停止。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病人的基本資料 103例病人納入本研究，8例病人退出研究，其中2例病人失訪，3例病人自行調(diào)整他汀類藥物用量，2例病人拒絕留取血樣，3例病人因服用他汀類藥物后產(chǎn)生疲乏感而調(diào)整他汀類藥物劑量，最終共85例病人完成隨訪研究，其中對(duì)照組43例，藥物組42例。2組病人在年齡、性別構(gòu)成、心臟彩超參數(shù)、合并疾病及服藥等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表 1。

表1 2組病人的一般資料比較

2.2 服藥前后2組指標(biāo)比較 服藥前，2組病人各檢測(cè)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；服藥4周后，藥物組的LDL-C、NT-proBNP和MMP-1的水平均明顯低于服藥前和對(duì)照組，TIMP-1的水平較服藥前和對(duì)照組明顯升高，MMP-8的水平和6 min步行距離與服藥前及對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表 2 2 組 4 周后指標(biāo)比較（±s）

表 2 2 組 4 周后指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與服藥前比較，△△P<0.01

項(xiàng)目 時(shí)間 對(duì)照組（n=43） 藥物組（n=42）LDL-C（mmol/L） 服藥前 3.07±0.60 3.05±0.71 4 周后 3.02±0.64 1.64±0.43**△△NT-proBNP（ng/L） 服藥前 1107±441 1136±402 4 周后 1048±334 901±280*△△6 min步行距離（m） 服藥前 482±57 491±62 4 周后 490±59 487±51 MMP-1（μg/L） 服藥前 13.4±4.1 14.7±4.3 4 周后 13.2±3.9 11.3±3.4*△△MMP-8（μg/L） 服藥前 18.1±6.5 17.4±7.3 4 周后 17.6±6.3 16.6±6.4 TIMP-1（μg/L） 服藥前 478±114 497±108 4 周后 498±111 568±106**△△

3 討論

他汀類藥物是心腦血管疾病治療的基石，可以明顯改善相關(guān)疾病的預(yù)后。

MMPs是參與左室重構(gòu)的重要物質(zhì)，近期有研究表明他汀類藥物有助于改善左室重構(gòu)［3-4］，這可能同他汀類藥物對(duì)MMPs的影響有關(guān)。TIMP-1是正常存在于體內(nèi)的MMPs天然特異性抑制劑，能抑制大多數(shù)MMPs的活性。本研究結(jié)果表明，常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀可以明顯降低MMP-1水平，同時(shí)增加TIMP-1的水平，這提示他汀類藥物可能通過(guò)MMPs/TIMP-1雙途徑影響左室重構(gòu)。高水平的MMP-1同心衰病人不良預(yù)后相關(guān)［5］，但他汀類藥物對(duì)MMP-1的抑制效果是否同其改善心衰病人的臨床預(yù)后有關(guān)尚需試驗(yàn)證實(shí)。

慢性心功能不全是一種慢性低程度炎癥狀態(tài)。他汀類藥物除了發(fā)揮調(diào)脂作用之外，還具有抗炎、抗氧化的多效性作用。MMP-8作為降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要物質(zhì)，同心肌梗死后不良預(yù)后明確相關(guān)［6］，MMP-8同樣也是參與炎癥過(guò)程的重要物質(zhì)。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物可以降低牙周組織MMP-8的表達(dá)［7］。但本研究結(jié)果顯示，常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀對(duì)心衰病人MMP-8的水平無(wú)明顯影響。產(chǎn)生這種結(jié)果差異的可能原因除了試驗(yàn)對(duì)象不同外，檢測(cè)的標(biāo)本差異及標(biāo)本炎癥程度的差異也是可能原因。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在收縮性心力衰竭病人中，瑞舒伐他汀可以降低MMP-1水平，增加TIMP-1水平，對(duì)MMP-8并沒(méi)有明顯影響。除MMP-1之外，尚有多種MMPs可以影響心臟細(xì)胞外基質(zhì)的降解、重構(gòu)，同時(shí)還存在多種MMPs的特異性抑制物例如TIMP-2等可以影響MMPs的活性，因此明確他汀類藥物對(duì)MMPs和心室重構(gòu)的影響，需要更多的關(guān)于他汀類藥物對(duì)MMPs和TIMPs影響的研究證實(shí)。