衰弱與腸道微生物

張炳山 郁志明 洪侃

人口老齡化是一個(gè)全球性問題，我國也不例外。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2018年，我國≥65歲的人口已達(dá)1.67億，占總?cè)丝诘?1.9%［1］。在未來的15年，我國老年人口規(guī)模將快速攀升，高齡化進(jìn)程提速，到2035年，老年人口將達(dá)到3.26億，占22.8%。衰弱（frailty）是與人口老齡化相關(guān)的最大問題之一，嚴(yán)重影響老年人健康、功能狀態(tài)、生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，占據(jù)大量的醫(yī)療資源［2］。腸道微生物（gut microbiota）是生活在人類腸道內(nèi)與人類共生的復(fù)雜多樣的微生物群，與人類的生理、代謝、疾病、衰老密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，腸道微生物群與人類的慢性炎癥、免疫功能及多種慢性疾病如高血壓、DM、腫瘤、癡呆等有關(guān)［3-4］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與衰弱關(guān)系密切［5-6］，本文就衰弱與腸道微生物群的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 衰弱的特點(diǎn)及意義

衰弱是指機(jī)體脆弱性或易損性增加，維持自體穩(wěn)態(tài)能力降低的一種臨床狀態(tài)［7］。衰弱老人應(yīng)對(duì)應(yīng)激的脆弱性增加，從而導(dǎo)致發(fā)生失能、功能下降、跌倒、住院和死亡的危險(xiǎn)增加。流行病學(xué)研究顯示，65歲以上的人群中，7%的人有衰弱；而80歲以上老年人群20%存在衰弱［8］。衰弱是老年人特定的綜合征，影響老年人預(yù)期壽命、健康、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，增加發(fā)生負(fù)性健康結(jié)局（諸如跌倒、合并疾病、生理和心理依賴以及死亡）的危險(xiǎn)，影響其治療的依從性和可行性，導(dǎo)致老年人對(duì)長期照護(hù)的需求增加，增加醫(yī)療費(fèi)用［9］。因此，預(yù)防衰弱是一個(gè)非常重要的課題，可以減少失能發(fā)生率、照護(hù)機(jī)構(gòu)的入住率、長期照護(hù)的需求和醫(yī)療及社會(huì)的花費(fèi)。

2 人類腸道微生物的組成及作用

人類的腸道內(nèi)存在約1013～1014個(gè)微生物，其中90%以上是擬桿菌門（Bacteriodetes）和厚壁菌門（Firmicutes）。放線菌門 （Actinobacteria）、變形桿菌門（Proteobacteria）、梭菌門（Fusobacteria）和藍(lán)藻菌門（Cyanobacteria）也是人類腸道的主要細(xì)菌，但豐度相對(duì)較少［10］。

腸道微生物群與宿主人類共生、相互作用，通過多種方式影響人類的健康。（1）參與營養(yǎng)代謝：腸道微生物如糞桿菌（Faecalibacterium）和梭菌XIVa（Clostridium XIVa）等可將糖類物質(zhì)發(fā)酵成能被腸道上皮細(xì)胞吸收的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸；SCFAs有影響肌肉功能和預(yù)防結(jié)腸癌等的作用［11-12］，還能被宿主吸收并參與氨基酸合成和維生素產(chǎn)生的過程［13］。（2）屏障作用：腸道微生物通過共生微生物定植，防止外源致病性菌種入侵［14］。（3）調(diào)節(jié)免疫：腸道微生物通過作用于補(bǔ)體系統(tǒng)、T細(xì)胞成熟的過程，影響淋巴結(jié)構(gòu)的形成和誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)［15］。（4）影響宿主行為：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腸道微生物可影響大腦功能，從而影響動(dòng)物行為［16］。

3 年齡對(duì)腸道微生物的影響及長壽老人腸道微生物的特點(diǎn)

人腸道微生物群在屬存在著廣泛的差異，可分為擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）［17］。年齡是影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)最重要的因素之一。在老年期，腸道微生物群表現(xiàn)為失去微生物群組成的多樣性，優(yōu)勢(shì)物種減少，有益菌比例下降和間性厭氧菌增加［18］。

老年人生理狀態(tài)和生活方式的改變會(huì)影響腸道微生物群的組成，而腸道微生物群的變化反過來又會(huì)影響老齡宿主的健康。收集意大利、韓國、中國、日本、印度等5個(gè)國家100多例百歲老人腸道微生物數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管各國長壽老人細(xì)菌特點(diǎn)有所不同，但與年輕人相比，無論國籍如何，百歲老人瘤胃球菌科的生物多樣性更高，厚壁菌門（Firmicutes）的相對(duì)豐度較高，推測(cè)維持瘤胃球菌科的生物多樣性和維持厚壁菌門相對(duì)較高的豐度有可能是改善老年人衰弱的方向。

4 衰弱與腸道微生物的關(guān)系

腸道微生物除受地域、飲食結(jié)構(gòu)、基因等因素影響外，多重用藥、多種疾病共存亦是影響腸道微生物組成的重要因素。衰弱老人常常因聽力、視力、活動(dòng)能力、咀嚼能力下降，其飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化；由于疲乏、體力活動(dòng)減少、行走速度下降，腸道蠕動(dòng)功能下降；由于自理能力下降，居住環(huán)境也發(fā)生巨大變化，這些改變均影響腸道微生物的組成。Marcus等［19］對(duì)178例老年受試者的糞便微生物群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其糞便微生物的組成與居住地點(diǎn)有關(guān)。日間醫(yī)院、康復(fù)中心或長期住院老人的糞便微生物群會(huì)有不同。微生物群的組成與受試者衰弱程度、共患病類型、營養(yǎng)狀況、炎癥標(biāo)志物和糞便中的代謝物等指標(biāo)顯著相關(guān)。需長期護(hù)理的老年受試者個(gè)體微生物群的多樣性明顯低于社區(qū)居民。社區(qū)相關(guān)微生物群的喪失與老年人衰弱程度的增加有關(guān)，表明飲食、微生物群和健康狀況之間具有相關(guān)性，飲食驅(qū)動(dòng)的微生物群變化與衰老后健康下降速度有著密切的聯(lián)系。Maffei等［20］發(fā)現(xiàn)，社區(qū)居住的成年人生物年齡的增長與胃腸功能失調(diào)有關(guān)。該研究使用34項(xiàng)衰弱指數(shù)（FI34）評(píng)估生物年齡，使用16S rRNA基因測(cè)序分析85例居住在社區(qū)的成年人的腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、BMI、抗生素使用和其他混雜因素后，由瘤胃球菌屬、糞芽孢菌屬（Coprobacillus）和遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）組成的核心生物模塊與生物年齡呈正相關(guān)。Jackson等［5］對(duì)728對(duì)女性雙胞胎糞便樣本的研究發(fā)現(xiàn)，衰弱與腸道微生物群α多樣性呈負(fù)相關(guān)。Ticinesi等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)旨在闡明腸道微生物與多重用藥、多病共存和虛弱關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)用藥數(shù)量與腸道微生物多樣性呈顯著負(fù)相關(guān)，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，腸道微生物多樣性低是死亡的重要預(yù)測(cè)因素。提示維持腸道微生物群的多樣性，有可能是減少衰弱發(fā)生、延緩衰老的有效手段。

另一方面，老年人營養(yǎng)狀況、肌肉含量、認(rèn)知能力及精神狀態(tài)均是衰弱的組分。前文已經(jīng)提到，腸道微生物參與了宿主人類營養(yǎng)代謝，從多個(gè)方面影響老年人的營養(yǎng)狀況。腸道微生物群與老年人葉酸、維生素D、維生素B12缺乏，低蛋白型營養(yǎng)不良、肌肉含量、認(rèn)知能力的關(guān)系已得到了證實(shí)。需要強(qiáng)調(diào)的是，衰弱可能是腸道微生物群影響人類認(rèn)知功能的橋梁。Verdi等［6］分析了年齡≥40歲的1551例人糞便樣本的16S rRNA基因序列，并使用語言流暢量表（VF）、Deary-Liewald反應(yīng)時(shí)間（DLRT）、MMSE和CANTAB配對(duì)聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)試量表（CANTAB-PAC）評(píng)估認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)DLRT、VF與腸道微生物群α多樣性呈負(fù)相關(guān)。然而，當(dāng)將衰弱作為協(xié)變量時(shí)，DLRT和腸道微生物群α多樣性仍呈負(fù)相關(guān)，在排除了飲食、藥物等因素的影響后，這一負(fù)性關(guān)聯(lián)仍然存在。在調(diào)整了宿主衰弱狀態(tài)后，DLRT仍與伯克氏菌屬（Burkholderiales）的豐度呈負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究表明，體力健康與腸道微生物群有較大的關(guān)聯(lián)，強(qiáng)調(diào)了在認(rèn)知能力研究中同時(shí)考慮體力健康差異的重要性。

5 衰弱老人的腸道微生物干預(yù)研究

鑒于腸道微生物與衰弱的密切關(guān)系，腸道微生物有可能是影響衰弱發(fā)生發(fā)展的因素之一。通過干預(yù)腸道微生物群的組成，預(yù)防腸道微生物失衡，可能是預(yù)防衰弱、減少失能的一項(xiàng)有效干預(yù)措施。

益生元（prebiotics）是目前應(yīng)用最多的腸道微生物調(diào)節(jié)劑，在DM、腫瘤等疾病的治療中取得了良好的效果，但在衰弱老人中的研究較少，有幾項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示其取得了顯著的效果。2013年，Neto等［22］進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估生物補(bǔ)充物［含6 g低聚果糖（Frutooligossacarides），108～109CFU 乳桿菌（Lactobacillus paracasei）、鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）、嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）和乳酸雙歧桿菌（Bifidobacteriumlactis）］對(duì)衰弱老年人的炎癥標(biāo)志物和身體成分影響的研究，結(jié)果顯示生物補(bǔ)充物沒有改變炎癥細(xì)胞因子水平或身體成分，但對(duì)亞健康的老年人的液體平衡具有保護(hù)作用。2016年Buigues等［23］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究。60例65歲以上的老人被隨機(jī)分為2組，一組早餐后給予益生元（菊粉混合物），另一組早餐后給予安慰劑（等量的麥芽糊精）。連續(xù)13周后，與安慰劑組相比，益生元組衰弱的發(fā)生率沒有得到顯著改善，但益生元顯著改善了衰弱病人疲勞和握力。最近的一項(xiàng)安慰劑隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，益生元制劑能降低老年人的虛弱指數(shù)水平，在衰弱指數(shù)較高的老人中所起的作用更大［24］。Tran 等［25］研究顯示，小麥糊精、抗性淀粉、葡聚糖、可溶性玉米纖維和低半聚糖5種混合物制成的混合性益生元不能改變腸道微生物群的α或β多樣性，但可增加某些細(xì)菌類群的豐度，尤其是瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、梭菌Ⅳ（Clostridium clusterⅣ）、副細(xì)菌科（Parabacteroides）和桿菌科（Phascolarctobacterium）細(xì)菌，并可降低衰弱老人趨化因子CXCL11水平，提示益生元可減輕衰弱老人的慢性炎癥。以上的干預(yù)研究雖取得了令人喜悅的結(jié)果，但均為小樣本、單中心的研究，干預(yù)時(shí)間較短，有待更大樣本和多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究予以證實(shí)。

6 展望

腸道微生物與人類共生，參與了宿主生理、病理的過程，與宿主的生、老、病、死密切相關(guān)。腸道微生物受環(huán)境、飲食、年齡、基因等多方面的影響。在衰老的過程中，腸道微生物多樣性下降，有益菌群豐度減少，而健康長壽的百歲老人反而可保持腸道微生物的多樣性和相對(duì)高豐度的有益菌群，表明腸道微生物的改變與衰老密切相關(guān)。衰弱與腸道微生物相互影響，通過改善衰弱的程度，比如鍛煉、營養(yǎng)支持等，有望改變腸道微生物組成，增加腸道生物群組成的多樣性和抑制機(jī)會(huì)性病原體的生長。反過來，通過菌群移植和（或）有益菌或益生元的補(bǔ)充，有望改善老年人衰弱的狀態(tài)。由于腸道微生物組成的復(fù)雜性，進(jìn)一步揭示腸道微生物與衰弱的關(guān)系任重而道遠(yuǎn)。