新冠病毒感染合并高血壓病人是否需要停用ACEI/ARB藥物？

陸冰 歐陽曉俊

根據(jù)WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)，截至2020年4月22日，新型冠狀病毒（COVID-19）感染疫情已擴(kuò)散至200余個國家和地區(qū)，全球確診COVID-19感染的人數(shù)累計超過250萬，引起了全球醫(yī)學(xué)界及民眾的普遍關(guān)注和各國政府的高度重視。

研究表明，COVID-19通過結(jié)合人體Ⅱ型肺泡細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）入侵［1］，而此前對人類造成巨大損失的SARS病毒也是與人的ACE2蛋白結(jié)合。ACE2是于2000年發(fā)現(xiàn)的第一個人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）同源物，在心血管系統(tǒng)高表達(dá)，是體內(nèi)血壓主要調(diào)節(jié)軸腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的重要組成元素。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物是當(dāng)前普遍使用的降壓藥物，如培哚普利、福辛普利、依那普利等“普利”類及氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等“沙坦”類。二者都是通過影響RAS發(fā)揮降壓作用。中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）公布的COVID-19感染病死率數(shù)據(jù)表明，死亡的新冠肺炎病例中合并高血壓者比例達(dá)60.9%［2］。高血壓尤其是使用ACEI或ARB類藥物是否增加COVID-19感染風(fēng)險，而感染后是否需要停用此類藥物，引起了大家的廣泛關(guān)注。

一方觀點(diǎn)認(rèn)為，ACEI/ARB類藥物可以提高肺部ACE2的水平，從而為病毒進(jìn)入人體打開方便之門；另外一方觀點(diǎn)則認(rèn)為這類藥物可抑制激活的RAS，減輕肺部和心血管損傷，應(yīng)該應(yīng)用［3］。

ACE2蛋白是一類跨膜的糖蛋白，組織分布具有器官特異性，主要表達(dá)于心血管、腎臟、睪丸及胃腸道系統(tǒng)，而在卵巢、肺臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及淋巴組織中表達(dá)水平較低。由于ACE2基因定位在X染色體上，這就導(dǎo)致男性的ACE2含量天生比女性少一半。衛(wèi)生部2003年5月20日統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國內(nèi)地SARS病例中死亡共294人，其中男性占57.8%，女性占42.2%，男性明顯高于女性。根據(jù)公開數(shù)據(jù)以及多項研究顯示，男性感染和死于COVID-19比例不低于女性。說明ACE2的水平與感染風(fēng)險并不一定呈正相關(guān)。原因可能是ACE2在睪丸細(xì)胞中被確定為蛋白水平的高表達(dá)，而在卵巢組織中很少見到ACE2的表達(dá)，導(dǎo)致男性在病毒清除方面可能存在滯后，最終是否受感染關(guān)鍵還是得看病毒吸入量、病毒的致病力以及機(jī)體自身的免疫力。

高血壓病人本身ACE2蛋白的表達(dá)水平下降，ACEI類降壓藥在抑制ACE表達(dá)的同時，也會使ACE2水平反射性增加。Ferrario等［4］給大鼠應(yīng)用ACEI（賴諾普利）和ARB（氯沙坦）類藥物，結(jié)果顯示大鼠血壓下降的同時，ACE2水平分別增高4.7倍和2.8倍。

有專家認(rèn)為，病毒結(jié)合后ACE2下調(diào)，激活RAS，過度刺激AT1受體，導(dǎo)致肺血管通透性增加，從而引起肺損傷加重，此機(jī)制來源于SARS冠狀病毒肺炎的研究，而不是新冠病毒肺炎，兩者是否有同樣作用機(jī)制，目前沒有數(shù)據(jù)證實。也有專家認(rèn)為當(dāng)前現(xiàn)有的研究只能確定病毒感染途徑，并未有證據(jù)證明肺損傷是ACE2下調(diào)激活RAS所致，從影像學(xué)和臨床來看，更支持肺損傷是局部病毒感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)所致［5］。

那么使用ACEI/ARB之后，肺部和損傷心肌組織中，ACE2水平反饋性表達(dá)上升，這一作用究竟是增加病毒感染機(jī)會，還是有助于減輕肺部或心肌炎癥損傷呢？目前研究結(jié)果認(rèn)為，ACEI/ARB有升高ACE2的風(fēng)險，從而可能導(dǎo)致病毒更容易入侵細(xì)胞。另一方面，ACEI/ARB類藥物可阻斷肺部ACE2的反饋性升高，其改善肺部炎癥的作用可抵消其介導(dǎo)病毒感染的作用，可能是利大于弊的。但是2018年發(fā)表的一篇論文，回顧性分析了539例病毒性肺炎病人的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院前給予ACEI和他汀類藥物，不能降低病毒性肺炎（非新冠肺炎）病人的死亡率及插管率。很可能類似情況也會出現(xiàn)在新冠肺炎病人中［6］。

目前爭論的焦點(diǎn)問題是：（1）細(xì)胞表面的ACE2受體與血液中的分解血管緊張素Ⅰ（ANG1）的ACE2酶，是否為同一種蛋白，是不是類似血液中分泌型和細(xì)胞膜表面定型錨的關(guān)系，冠狀病毒Spike蛋白與細(xì)胞膜表面ACE2蛋白結(jié)合后，是否能激活部分ACE2的功能，是否有內(nèi)在擬ACE2活性的作用，還是理解為Spike蛋白與ACE2結(jié)合后只是單純的阻斷ACE2活性，或者理解為只是病毒進(jìn)入細(xì)胞膜的途徑，對ACE2蛋白沒有阻斷或者激活作用。（2）新冠肺炎病人的肺損傷機(jī)制是ACE2下調(diào)激活RAS所致，還是局部病毒感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)所致。（3）COVID-19的研究非常有限，他與SARS病毒的臨床和動物實驗結(jié)果研究能否劃等號尚且存疑。（4）目前缺乏合并新冠肺炎的高血壓病人降壓藥物的數(shù)據(jù)，爭論停在理論層面，一些專家共識的推薦是自相矛盾的。

武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院最新發(fā)表的真實世界的研究結(jié)果似乎解答了部分疑問，他們分析了湖北省9家醫(yī)院的3430例新冠肺炎確診住院病人，其中包括1128例合并高血壓的病人，發(fā)現(xiàn)在高血壓病人中，使用其他降壓藥物組的死亡風(fēng)險是使用ACEI/ARB類降壓藥組的3.3倍。提示高血壓合并新冠肺炎病人中，服用ACEI/ARB藥物沒有在新冠病毒基礎(chǔ)上雪上加霜，反而可能降低此類病人的死亡風(fēng)險［7］。當(dāng)然這只是一個觀察性研究，相信后續(xù)會有更大樣本量的臨床研究及基礎(chǔ)研究跟進(jìn)。

老年人因免疫功能和抵抗力相對較弱，同時合并多種共病，是COVID-19感染的易感人群和高危易發(fā)人群。因此，對合并有高血壓的新冠病毒感染病人的治療，亟待引起重視。臨床醫(yī)生需要特別關(guān)注此類病人的血壓變化情況，做好基礎(chǔ)血壓管理。筆者認(rèn)為我們應(yīng)該堅持以循證醫(yī)學(xué)理念服務(wù)病人。病理生理學(xué)或藥理學(xué)實驗結(jié)果，與臨床疾病過程相差甚遠(yuǎn)，不宜生搬硬套，用來直接指導(dǎo)臨床實踐。本文的建議如下：（1）以往ACEI/ARB對病毒性肺炎的影響，臨床研究結(jié)果文獻(xiàn)有矛盾，尚未看到一致的結(jié)果。對于COVID-19，更無臨床證據(jù)。新冠肺炎合并高血壓病人更換降壓藥物依據(jù)尚不充足。（2）重癥肺炎咳喘伴高血壓者，以往未用過ACEI者不建議首選ACEI；對于長期應(yīng)用ACEI無不良反應(yīng)者，可以不換藥；對于以往用此藥曾懷疑有咳喘不良反應(yīng)者，可以謹(jǐn)慎換藥。（3）已發(fā)生低血壓的新冠肺炎高血壓病人應(yīng)停用降血壓藥物。（4）高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，ACE2減少只是其中一個機(jī)制，仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)高血壓病人的個體化治療。（5）非新冠肺炎的其他高血壓病人應(yīng)加強(qiáng)家庭自我血壓監(jiān)測，按醫(yī)囑在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)服藥，不要隨意改變原有治療方案或停用降壓藥物。

對一個復(fù)雜事物的正確認(rèn)識往往需要經(jīng)過由感性認(rèn)識到理性認(rèn)識、再由理性認(rèn)識回到實踐的兩次飛躍。COVID-19是新發(fā)傳染病，對其認(rèn)識是一個不斷完善的過程，老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)師們需密切關(guān)注病人的安全，密切關(guān)注新冠肺炎的預(yù)防和治療研究進(jìn)展，及時對防控策略和臨床診治進(jìn)行更新和完善，為維護(hù)老年人的健康權(quán)益，滿足老年人的醫(yī)療需求而不懈努力！