利拉魯肽對(duì)初診2 型糖尿病合并下肢動(dòng)脈硬化性疾病男性患者白介素-6 和股動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

孫艷， 代丹嬌， 陳智偉， 張華清

（南方科技大學(xué)醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 廣東 深圳518055）

2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus， T2DM） 合并下肢動(dòng)脈硬化性疾病 （lower extremity arteriosclerotic disease， LEAD）患者的心血管事件發(fā)生率與病死率明顯增加， 針對(duì)動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防藥物治療無滿意效果， 因此尋找新的干預(yù)和治療手段非常必要。 近年來， 新型降糖藥胰高血糖素樣肽（glucagon－like peptide－1， GLP－1） 受體激動(dòng)劑受到越來越多的關(guān)注， 研究［1］顯示， GLP－1 受體激動(dòng)劑能有效減少糖尿病合并心腦血管事件的發(fā)生。 研究［2］證實(shí)， 白介素－6 （interleukin－6， IL－6） 作為炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子， 其水平與動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)生、 發(fā)展密切相關(guān)， 可預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后。 本研究通過檢測(cè)治療前后的IL－6 及股動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （intima－media thickness， IMT） 變化來探討利拉魯肽治療初診T2DM 合并LEAD 男性患者的療效， 為治療動(dòng)脈硬化相關(guān)性疾病提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017 年12 月至2019 年7 月在我院內(nèi)分泌科住院部就診的初診T2DM 合并中度LEAD 患者117 例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組58 例和對(duì)照組59 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 關(guān)于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］； ②臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①1 型或其他類型糖尿病， 合并嚴(yán)重遺傳疾?。?②對(duì)本研究正常進(jìn)行所需藥物過敏； ③甲狀腺功能障礙。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組給予利拉魯肽 （諾和力， 丹麥諾和諾德公司， 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)S20110046） 0．6 ～1．8 mg／次， 每日早餐前皮下注射。 對(duì)照組予以苯甲酸阿格列汀 （尼欣那， 法國(guó)賽諾菲公司， 批準(zhǔn)文號(hào)H20130548） 25 mg／d， 如果血糖在4周內(nèi)未達(dá)標(biāo)， 加用鹽酸二甲雙胍 （國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20023370， 上海施貴寶公司） 1．0 ～2．0 g／d。 兩組均連續(xù)治療24 周。

表1 兩組的一般資料比較

表1 兩組的一般資料比較

組別 n 年齡 （歲） BMI （kg／m2） WHR SBP （mmHg） DB （mmHg） 下肢動(dòng)脈病變支數(shù)試驗(yàn)組 58 48.51±12.18 24.21±3.46 0.92±0.09 135.53±21.84 74.35±9.91 4.54±0.32對(duì)照組 59 47.61±13.89 24.71±3.05 0.94±0.07 137.25±19.89 76.23±8.71 4.57±0.31 t 值 0.372 0.833 1.343 0.446 1.090 0.858 P 值 0.710 0.405 0.182 0.657 0.278 0.392

表2 兩組治療前后的IL-6 及股動(dòng)脈IMT 比較

表2 兩組治療前后的IL-6 及股動(dòng)脈IMT 比較

注： 與同組治療前相比， *P ＜0.05。

組別 n IL－6 （pg／mL）治療前 治療3 個(gè)月后 治療6 個(gè)月后 治療前 治療3 個(gè)月后 治療6 個(gè)月后試驗(yàn)組 58 25.98±5.86 21.51±4.12* 16.61±5.58* 1.42±0.28 1.28±0.20* 0.92±0.17*對(duì)照組 59 25.75±5.09 20.71±3.26* 19.51±5.33* 1.39±0.27 1.26±0.25* 1.11±0.23*t 值 0.227 1.168 2.875 0.590 0.476 5.060 IMT （mm）P 值 0.821 0.245 0.005 0.556 0.635 0.000

1.3 觀察指標(biāo) 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)IL－6 水平， 采用線陣探頭測(cè)定股動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （IMT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SAS 8．2 軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料以±s 表示， 多組間比較采用單因素方差分析， 組內(nèi)兩兩比較采用LSD－t 檢驗(yàn)， P ＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般資料比較 兩組的年齡、 體重指數(shù) （BMI）、 腰臀比 （WHR）、 收縮壓 （SBP）、 舒張壓 （DBP） 及下肢動(dòng)脈病變支數(shù)比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0．05）。 見表1。

2.2 兩組治療前后的IL-6 及股動(dòng)脈IMT 比較 治療6 個(gè)月后，試驗(yàn)組的IL－6 及股動(dòng)脈IMT 均顯著低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0．05）。 見表2。

3 討論

研究［4］表明， 腸促胰素類似物可以穩(wěn)定降糖， 但在人體內(nèi)被二肽基肽酶 （DPP－Ⅳ） 迅速滅活， 因此GLP－1 受體激動(dòng)劑和DPP－Ⅳ抑制劑成為臨床研究較多的藥物。 已有研究［5］證實(shí)， GLP－1 受體激動(dòng)劑通過抑制多通路氧化應(yīng)激， 增加一氧化氮合成， 從而發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。 本研究采用利拉魯肽和阿格列汀進(jìn)行對(duì)照研究， 結(jié)果顯示， 治療3 個(gè)月后， 試驗(yàn)組和對(duì)照組的IL－6 及股動(dòng)脈IMT 均顯著下降， 與姚愛紅［6］的研究有一定差異， 可能是由于研究人群基線情況以及觀察目標(biāo)不同所致； 治療6 個(gè)月后， 對(duì)照組的IL－6 水平與治療3 個(gè)月后比較無顯著差異， 表明DPP－Ⅳ類藥物有抗炎作用， 但可能沒有長(zhǎng)期效應(yīng)， 因此， 長(zhǎng)期研究中未發(fā)現(xiàn)心血管獲益； 試驗(yàn)組的IL－6 及股動(dòng)脈IMT 均持續(xù)降低， 試驗(yàn)組治療3 個(gè)月后的IL－6水平和IMT 與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 但試驗(yàn)組治療6 個(gè)月后的IL－6 及股動(dòng)脈IMT 均顯著低于對(duì)照組， 表明利拉魯肽可通過抗炎作用， 達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果， 提示利拉魯肽對(duì)初診T2DM 合并LEAD 男性患者的IL－6 有持續(xù)改善作用， 較短時(shí)間使用利拉魯肽未見股動(dòng)脈IMT 改善， 但長(zhǎng)期使用股動(dòng)脈IMT 有逆轉(zhuǎn)。 利拉魯肽可有效安全地降低血糖， 還可通過降低血脂、 降低體重、 降低血壓以及抗氧化應(yīng)激， 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以達(dá)到保護(hù)血管的目的。 但值得注意的是， 有研究［7］提示利拉魯肽對(duì)于較為嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化并沒有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。

綜上所述， 利拉魯肽對(duì)初診T2DM 合并LEAD 男性患者的IL－6 有持續(xù)改善作用， 較短時(shí)間使用利拉魯肽未見股動(dòng)脈IMT改善， 但長(zhǎng)期使用股動(dòng)脈IMT 有逆轉(zhuǎn)。