甲狀腺內胸腺癌2例臨床病理分析

丁粉干，王龍飛，段亞偉，王國慶，王 玲，陳平圣，張麗華

甲狀腺內胸腺癌(intrathyroid thymic carcinoma, ITTC)是一種罕見的甲狀腺內惡性腫瘤，原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌(carcinoma showing thymus like differentiation, CASTLE)，該腫瘤于1991年由Chan和Rosai首次報道并命名[1]，并于2004年被WHO列為獨立的甲狀腺腫瘤納入分類，WHO(2017版)內分泌器官腫瘤分類更名為ITTC[2]。由于該病較為罕見，且臨床特征、影像學檢查均缺乏特異性，術前難以診斷；細針穿刺細胞學和病理組織學檢查時也易與甲狀腺原發(fā)性鱗狀細胞癌及淋巴上皮樣癌等預后較差的腫瘤相混淆，提高對本病的認識對于選擇合適的治療策略及指導患者預后方面等均有重要的臨床意義。因此，本文現(xiàn)報道2例ITTC，總結該病的臨床及病理特征，以提高對該病的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1，女性，81歲，因“咽部不適伴干咳半年伴呼吸不暢”入院，查體：頸部右側可觸及大小3.0 cm×2.0 cm的類圓形腫塊，質較硬，隨吞咽上下活動，無明顯壓痛。實驗室檢查：TG、促甲狀腺素(TSH)、T3、T4水平正常。甲狀腺CT平掃示：甲狀腺密度不均伴右葉占位，甲狀腺癌可能。行穿刺細胞學檢查明確性質。例2，女性，66歲，因“咽部不適伴干咳1年伴聲嘶”入院。查體：頸部中下部輕度隆起，甲狀腺右葉捫及大小2.5 cm×2.0 cm腫塊，無搏動感，無壓痛，邊界清，隨吞咽上下移動。實驗室檢查：TG、TSH、T3、T4水平正常。甲狀腺彩超示：甲狀腺右葉低回聲腫塊。甲狀腺CT增強和二維重建示：甲狀腺右葉后方占位，惡性可能大，病灶與鄰近氣管、食管分界欠清。行右側甲狀腺癌擴大根治術+右側頸部淋巴結清掃術+氣管內腫瘤切除術。

1.2 方法例1術前行甲狀腺腫塊穿刺制作細胞印片，并用10%中性福爾馬林固定標本制作石蠟切片，同時行免疫組化標記以明確病變性質；2例術后切除標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、HE染色、鏡下觀察，例2同時行免疫組化標記。免疫組化采用EnVision兩步法。所用抗體包括CD5、CD117、p63、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19、Ki-67、TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降鈣素。

2 結果

2.1 細胞病理學例1，細胞印片(圖1)及細胞蠟塊(圖2)檢查顯示：腫瘤細胞呈小片狀及簇狀分布，其中散在少量淋巴細胞。腫瘤細胞大小不一，異型明顯；核質比大，細胞界限不清，胞質少，弱嗜酸性，核呈圓形或卵圓形，空泡狀，可見小核仁，核分裂象少見。

2.2 組織病理學眼觀：例1，右側甲狀腺組織，甲狀腺內見一實性結節(jié)，大小3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，切面灰白色，質稍硬，邊界不清，與周圍組織粘連。例2，右側甲狀腺和氣管組織，甲狀腺內見灰白色腫塊，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，質硬，分葉狀，腫瘤侵犯氣管。鏡檢：腫瘤均呈膨脹性生長，例1腫瘤累及至甲狀腺外軟組織，例2癌組織浸潤或穿插于甲狀腺濾泡之間(圖3)，局灶區(qū)域侵犯支氣管壁全層(圖4)。2例腫瘤組織均由巢狀、島狀或相互吻合的梁帶狀分布的上皮樣瘤細胞組成，可類似胸腺腫瘤的分葉狀結構，其間由寬窄不一的致密纖維組織分隔(圖5)，內含多少不等的淋巴細胞、漿細胞浸潤。腫瘤細胞多邊形、鱗狀或合體樣，胞界不清，胞質豐富、弱嗜酸性，核較大、圓形或卵圓形、染色質空泡狀，可見居中或偏位的嗜伊紅色小核仁，核分裂象少見；例2部分區(qū)域可見不同程度鱗狀分化(圖5)。

2.3 免疫表型例1：CD5(圖6)、CD117(圖7)、p63、CK5/6均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)約10%。例2：CD5(圖8)、CD117(圖9)、p63(圖10)、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)約20%，TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降鈣素均陰性。

2.4 病理診斷例1：“右側”甲狀腺組織ITTC，癌組織侵犯周圍結締組織。例2：“右側”甲狀腺組織ITTC，癌組織侵犯支氣管壁全層。

3 討論

ITTC的臨床特征因人而異，好發(fā)于成人，患者平均年齡50.8歲，男女比約1∶1.3。腫瘤主要累及甲狀腺下極，該部位常為甲狀腺異位胸腺組織或鰓嚢殘余的位置[3]。患者多數(shù)以頸部無痛性包塊就診，部分病例累及喉返神經(jīng)而出現(xiàn)聲嘶癥狀，也會因結節(jié)較大壓迫而產(chǎn)生呼吸困難及吞咽困難。甲狀腺超聲多表現(xiàn)為低回聲腫塊[4]，CT檢查可顯示為境界相對清楚的軟組織塊影，也可向周圍呈浸潤性生長，累及甲狀腺外組織，以喉返神經(jīng)最常見，其次為氣管和食管。

本病具有獨特的組織學結構及免疫表型特點，診斷并不十分困難，但因其罕見，有時難以考慮到，尤其是作甲狀腺細針穿刺時，更易誤診。其細胞學特征與甲狀腺原發(fā)性鱗形細胞癌、未分化癌等非常相似，在診斷時需加以鑒別，細胞學診斷有待于經(jīng)驗的積累?？偨Y其細胞學特點，主要包括：腫瘤細胞的黏附性強，常呈片狀或簇狀分布，也可見單個散在分布，背景中可見小淋巴細胞；腫瘤細胞胞質少，細胞界限不清；核呈圓形或卵圓形，可見小核仁，核分裂少見。因此，對于高度疑為甲狀腺上皮源性惡性腫瘤病例，如果細胞學形態(tài)未見明確的乳頭狀癌或濾泡性癌的特征，而癌細胞又具有上述形態(tài)特點，在診斷未分化癌、鱗形細胞癌等腫瘤之前，也應考慮ITTC的可能性，輔以CKpan、CD5及CD117免疫組化染色可證實ITTC的診斷。

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雖然細胞學可以做出ITTC的診斷，但確診尚有待于手術切除標本的病理組織學檢查。該腫瘤常界限清楚，質硬，灰白色略呈分葉狀，邊緣呈膨脹性生長，局部可侵犯周圍甲狀腺外組織。腫瘤細胞被寬窄不一的纖維組織分隔成巢狀、島狀或梁狀，纖維間隔內或癌巢內常伴有多少不等的淋巴細胞浸潤，形態(tài)與胸腺上皮性腫瘤相似，特別是B3型胸腺瘤或高分化胸腺癌。組織學上應與甲狀腺未分化癌、甲狀腺鱗狀細胞癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺轉移性淋巴上皮瘤樣癌、濾泡樹突細胞肉瘤等鑒別。

ITTC的免疫表型與胸腺癌完全一致，即CD5、CD117陽性[5]。CD5、CD117被認為是診斷ITTC的重要指標，但也有少數(shù)CASTLE病例不表達CD5。Ito等[6]報道的一組ITTC中，CD5的陽性率僅為82%，因此缺乏CD5的表達并不能完全排除ITTC，應加做CD117，以除外CD5陰性ITTC的可能。CD117為c-kit原癌基因的蛋白產(chǎn)物，在胸腺癌中常高表達，而在胸腺瘤及非腫瘤性胸腺組織內常陰性。目前，CD5/CD117雙陽性可作為診斷ITTC的特異性免疫標記。此外，高分子量CK、BCL-2、CEA和p63的表達也可為腫瘤起源于胸腺提供證據(jù)，這些指標也是鑒別甲狀腺癌和其他甲狀腺腫瘤有用的診斷指標[7]。腫瘤細胞p40、p63、CK5/6、HMWK陽性，進一步證實ITTC在本質上具有鱗狀細胞分化特性，但CD5和CD117陽性有助于與鱗狀細胞癌鑒別。此外，部分病例伴有神經(jīng)內分泌標記陽性，提示ITTC可能具有神經(jīng)內分泌分化特征。

ITTC因生長于頸部淺表部位，易于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，故病程較長，預后較好[8]。本文2例患者均未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，例1術后輔以放療并隨訪6個月，例2術后未行輔助治療并隨訪62個月，均未見復發(fā)和轉移。