裴曉音,李文才,王冠男,張丹丹,張延平,趙武干
兒童型濾泡性淋巴瘤(paediatric-type follicular lymphoma, PTFL)是WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類指出的濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)的一個特殊亞型,其臨床表現(xiàn)、病理特征、免疫表型及遺傳學均與普通FL有所不同,且預后較好[1-2]。本文收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院診斷的9例PTFL,對其臨床病理及分子遺傳學特征進行分析總結(jié),以提高對該疾病的認識。
1.1 臨床資料收集2015年1月~2019年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科診斷的9例PTFL,按WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類修訂版標準診斷。收集患者相應的臨床資料并進行隨訪。
1.2 免疫組化及分子檢測手術(shù)切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,常規(guī)4 μm厚切片,行HE染色,并進行CD3、CD20、CD21、CD10、BCL-2、BCL-6、MUM1、Ki-67等免疫組化染色及Ig基因、BCL-2、IRF4基因檢測。
2.1 臨床特征9例患者均為男性,中位年齡15(8~34)歲。8例患者為頭頸部單發(fā)淋巴結(jié)腫大,1例為頭頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大;所有患者均無發(fā)熱、消瘦及體重下降等B癥狀。5例患者確診后未予治療,2例患者接受了化療。隨訪時間2~47個月,7例患者均無瘤生存,2例失訪(表1)。
2.2 病理檢查低倍鏡下淋巴結(jié)被膜完整,結(jié)構(gòu)被部分破壞,邊緣可見正常淋巴結(jié)組織,可見大的、不規(guī)則的濾泡狀結(jié)構(gòu)(圖1),這些濾泡套區(qū)變薄甚至消失,其生發(fā)中心沒有極向,無明顯明、暗區(qū)之分,可見星空現(xiàn)象(圖2)。高倍鏡下,其生發(fā)中心主要由中等大小比較一致的母細胞組成,細胞胞質(zhì)少,核圓形或卵圓形,核仁不明顯,核分裂象可見。其內(nèi)還有巨噬細胞及濾泡樹突細胞等成分。
2.3 免疫表型9例PTFL腫瘤細胞CD20均陽性(圖3),CD3陰性(圖4),8例CD10(圖5)及BCL-6陽性,CD21標記顯示濾泡樹突細胞網(wǎng),部分擴大或被破壞(圖6),6例BCL-2陰性(圖7),3例MUM1陽性,Ki-67增殖指數(shù)均≥30%(圖8)。
2.4 Ig基因重排分析9例PTFL均顯示Ig基因存在單克隆性重排。
2.5 FISH檢測結(jié)果例3~5行FISH檢測BCL-2基因未見斷裂,也未見其基因拷貝數(shù)改變(圖9)。例7、8行FISH檢測,結(jié)果顯示IRF4基因未見斷裂。
FL約占所有淋巴瘤的20%,是成人期常見的惡性淋巴瘤,少見于兒童和青少年,文獻報道發(fā)生于兒童的FL在組織學、免疫表型、分子遺傳學及生物學行為上均有別于成人[2-3]。WHO(2008)造血與淋巴組織腫瘤分類中將PTFL作為FL的一個變異型被提出,隨著對其認識的不斷加深,發(fā)現(xiàn)其具有獨特的臨床病理和分子遺傳學特征,故WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類中將其正式命名為PTFL。但國內(nèi)相關(guān)病例報道較少,張帆等[4]報道了首例國內(nèi)兒童FL,隨后國內(nèi)相繼報道PTFL合計20余例,故本文回顧性分析9例PTFL的臨床病理特征并結(jié)合相關(guān)文獻進行復習。
表1 9例PTFL的臨床病理資料
①②③④⑤⑥⑦⑧⑨
PTFL是一種少見的淋巴結(jié)濾泡性淋巴瘤,主要發(fā)生于兒童和青年,偶可發(fā)生于成人。目前文獻報道的發(fā)病中位年齡15~18歲,40歲以上者少見[5]。PTFL存在顯著的男性優(yōu)勢。大多數(shù)患者表現(xiàn)為頭頸部無痛性淋巴結(jié)腫大,如頸部、頦下、頜下、耳后等部位,無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀[1,6]。
組織學上表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)至少部分破壞,通常為膨脹性的大濾泡結(jié)構(gòu),無彌漫性成分,腫瘤性濾泡套區(qū)變薄,生發(fā)中心擴大,沒有極向,主要由中等大小的母細胞組成[2];腫瘤細胞為生發(fā)中心B細胞來源,故表達成熟B細胞標記(CD20、CD79α和PAX-5)及生發(fā)中心標記(CD10和BCL-6),BCL-2一般為陰性(少數(shù)可弱陽性),MUM1多為陰性,Ki-67增殖指數(shù)常>30%[7]。CD21可顯示擴大的濾泡樹突細胞(follicular dendritic cell, FDC)網(wǎng)。遺傳學上Ig基因重排陽性,無BCL-2、BCL-6及IRF4基因重排[8]。本組9例患者在臨床特點、病理形態(tài)、免疫表型及遺傳學方面均與上述特征基本相符。
對PTFL進行遺傳學分析的報道較少,目前可知,PTFL缺乏經(jīng)典FL常見的t(14, 18)染色體易位,以及CREBBP、EZH2、KMT2D等組蛋白修飾基因的突變[9]。文獻報道PTFL最常見的遺傳學畸變是TNFRSF14、MAP2K1和IRF8等基因的突變[5,10-11]。
在實際臨床工作中,PTFL的診斷和鑒別診斷較為困難,應注意與其它淋巴組織增生性病變進行鑒別。(1)伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤:也是WHO(2016)提出的新分類,主要發(fā)生于兒童和年輕人,無明顯性別優(yōu)勢,主要累及頭頸部淋巴結(jié)及Waldeyer環(huán);組織學表現(xiàn)為中等~大的腫瘤細胞形成彌漫性、濾泡性或彌漫與濾泡性同時存在的結(jié)構(gòu),當其呈濾泡性生長時需與PTFL鑒別,伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤腫瘤細胞較常見到小的嗜堿性核仁,有絲分裂少見,星空現(xiàn)象缺乏;免疫表型上腫瘤細胞成熟B細胞標記(CD20、CD79α和PAX5)陽性,BCL-6陽性,IRF4/MUM1通常彌漫強陽性,PRDM1(也稱為BLIMP1)通常陰性,約66%病例腫瘤細胞表達CD10和BCL-2;遺傳學上通常具有IRF4重排[12]。(2)反應性濾泡增生性病變:組織學上一般淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保存,濾泡數(shù)量增多,濾泡結(jié)構(gòu)正常,極向存在,星空現(xiàn)象較明顯[8];免疫表型上,T淋巴細胞標記、B淋巴細胞標記與BCL-2抗體表型為正常型,濾泡區(qū)B細胞標記陽性、BCL-2陰性,濾泡間區(qū)T細胞標記陽性,與PTFL較難鑒別;遺傳學上Ig基因重排陰性。(3)兒童淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:多發(fā)于男童,男女比約為20∶1,主要發(fā)生于頭頸部淋巴結(jié),約90%的病例為Ⅰ期;組織學類似于成人淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤,濾泡邊緣區(qū)細胞增生,部分可見濾泡植入現(xiàn)象,常見進行性轉(zhuǎn)化生發(fā)中心,腫瘤細胞主要由中~小細胞組成,胞質(zhì)豐富、淡染,核圓形,核仁小,可有中心母細胞、免疫母細胞及漿細胞混雜存在;免疫表型上,腫瘤細胞表達CD20、CD79α,50%與CD43共表達,不表達CD10和BCL-6,大部分病例表達BCL-2;遺傳學上Ig基因重排陽性[13]。(4)FL:主要發(fā)生于成人,中位年齡59歲,多數(shù)患者診斷時已有廣泛播散,不可治愈,且常見復發(fā),并可能向彌漫大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化;少數(shù)高級別FL與PTFL組織學形態(tài)上較難鑒別,免疫表型上高級別FL腫瘤細胞常表達BCL-2、BCL-6和CD10;遺傳學上,70%~95%的病例有t(14;18)(q32;q21),BCL-2基因易位至14號染色體重鏈基因旁,引起B(yǎng)CL-2基因的過表達。
PTFL預后較好,大多數(shù)數(shù)據(jù)表明,局部病變的患者單純手術(shù)切除后不需要化療或放療。對于分期稍晚的患者化療后,隨訪2年無瘤生存率約94%[14]。本組除2例患者失訪外,余7例患者目前均無瘤生存。PTFL目前尚無明確的最佳治療方案,建議根據(jù)患者年齡、臨床分期采取個體化的治療方案,避免過度治療。