美國預(yù)防兒童偏頭痛藥物治療與緊急治療指南解讀

吳 婧，薛 菲，王春燕

0 引言

偏頭痛是兒童和青少年常見病，3～7歲發(fā)病率為1%～3%，7～11歲發(fā)病率為4%～11%，15歲發(fā)病率為8%～23%[1]。目前，原發(fā)性頭痛的診斷依據(jù)國際頭痛協(xié)會(IHS)2018年發(fā)表的國際頭痛疾患分類(International Classification of Headache Disorders，ICHD)第3版臨床標(biāo)準(zhǔn)，即ICHD-3[2]。2016年中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會頭面痛學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會聯(lián)合疼痛和感覺障礙專委會制定了《中國偏頭痛防治指南》[3]，主要對成人偏頭痛急性期藥物治療和藥物預(yù)防治療給出了推薦意見，并未對兒童做出特別說明。本文對美國神經(jīng)病學(xué)會(ANN)和美國頭痛學(xué)會(AHS)共同發(fā)布的預(yù)防兒童偏頭痛的藥物治療指南[4]和兒童青少年偏頭痛的緊急治療指南[5]的要點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)并簡要解讀，供國內(nèi)相關(guān)兒科、神經(jīng)科及疼痛科等醫(yī)務(wù)工作者參考。

1 預(yù)防兒童偏頭痛的藥物治療

大多數(shù)兒童的頭痛預(yù)防受益于急性期治療聯(lián)合行為與生活方式的改變，并不需要額外的藥物或生物行為的預(yù)防治療。當(dāng)頭痛發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度足夠并導(dǎo)致與偏頭痛相關(guān)的殘疾時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)一步預(yù)防偏頭痛，殘疾評估依據(jù)小兒偏頭痛殘疾評估量表(PedMIDAS)[6]。

該指南系統(tǒng)回顧了2003年12月至2017年8月的文獻(xiàn)(3～18歲兒童的偏頭痛預(yù)防隨機(jī)臨床試驗(yàn))，評價(jià)指標(biāo)為頭痛應(yīng)答率(頭痛頻率較基線減少50%或50%以上的受試者比例，計(jì)算相對危險(xiǎn)度RR)和持續(xù)頭痛頻率(包括頭痛天數(shù)、偏頭痛天數(shù)以及最終出現(xiàn)偏頭痛相關(guān)殘疾，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD)，并使用修訂后的美國神經(jīng)病學(xué)會2011年流程制定了實(shí)踐建議。建議的力度建立在證據(jù)分級的基礎(chǔ)上(表1)[4]。

1.1 對兒童青少年偏頭痛患者及其家人提供咨詢和教育的實(shí)踐建議 指南指出，臨床醫(yī)師應(yīng)該告知患者和家屬，生活方式和行為因素可能會影響頭痛的頻率(推薦級別B)；臨床醫(yī)師應(yīng)該教育患者和家屬識別和改變可更改的導(dǎo)致偏頭痛的因素(推薦級別B)[4]。

解讀：有偏頭痛家族史的個(gè)體患偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)更高，而女性是偏頭痛持續(xù)到成年的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，疾病預(yù)防是醫(yī)療護(hù)理的基礎(chǔ)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)(納入181名兒童和青少年)，相對于緊張性頭痛，偏頭痛和肥胖的聯(lián)系更為緊密[7]。肥胖與偏頭痛發(fā)病相關(guān)性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖人群對比體重正常人群和非肥胖人群，偏頭痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加19%[8]。而運(yùn)動可降低偏頭痛的致殘率，且與運(yùn)動類型、頻率和強(qiáng)度無關(guān)[9]。因此，臨床醫(yī)生在治療兒童偏頭痛患者時(shí)，應(yīng)建議肥胖患兒減重，使體重控制在正常范圍，此外，有些治療偏頭痛的藥物也會對體重產(chǎn)生影響，如托吡酯可減輕體重[10]，阿米替林和氟桂利嗪可增加體重[11]，應(yīng)引起注意。對于飲食方面，食物與兒童偏頭痛的關(guān)聯(lián)比較復(fù)雜，可能與個(gè)體敏感性相關(guān)。巧克力、含有酪胺的食物(如奶酪)、過多的咖啡因攝入、含有阿巴斯甜的飲料(如可樂)、亞硝酸鹽(腌制肉食含量高)、冰淇淋都可能誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[12]。另外，過多使用電子產(chǎn)品(如長期看電視，玩電子游戲)，睡眠障礙(如睡眠太少，磨牙，打鼾)以及情感障礙(如焦慮和抑郁)等都可能與兒童青少年偏頭痛發(fā)作或進(jìn)展相關(guān)[12]。

表1 結(jié)果與證據(jù)分級

1.2 預(yù)防治療開始 指南指出，臨床醫(yī)師應(yīng)告知患者和看護(hù)人員，在兒童偏頭痛預(yù)防治療的臨床試驗(yàn)中，許多接受安慰劑治療的兒童和青少年患者的情況有所改善，大多數(shù)預(yù)防性藥物的效果并不優(yōu)于安慰劑(推薦級別B)；臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識到現(xiàn)有證據(jù)的局限性，參與共同決策，為那些可能受益于預(yù)防性治療的患者使用短期治療試驗(yàn)(至少2個(gè)月)(推薦級別B)；臨床醫(yī)師應(yīng)該討論阿米替林聯(lián)合CBT預(yù)防偏頭痛的證據(jù)，告知患者阿米替林的潛在不良反應(yīng)，包括自殺的風(fēng)險(xiǎn)，并與患者家屬合作，確定誰可以提供這種類型的治療(推薦級別B)；臨床醫(yī)生應(yīng)討論托吡酯預(yù)防兒童和青少年偏頭痛的證據(jù)及其在該人群中的不良反應(yīng)(推薦級別B)；臨床醫(yī)生應(yīng)討論普萘洛爾預(yù)防偏頭痛的證據(jù)及其對兒童和青少年的不良反應(yīng)(推薦級別B)[4]。

解讀：根據(jù)本指南推薦結(jié)合我國現(xiàn)狀，兒童偏頭痛主要的預(yù)防性治療藥物包括以下幾種：①鈣離子通道拮抗劑：桂利嗪、氟桂利嗪和尼莫地平；②腎上腺素能受體阻滯劑：普萘洛爾；③抗癲癇藥物：丙戊酸鈉(雙丙戊酸鈉國內(nèi)未上市)和托吡酯；④三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林。鈣離子通道拮抗劑中，該指南推薦桂利嗪，而我國沒有桂利嗪用于預(yù)防性治療偏頭痛的臨床試驗(yàn)，2011年《中國偏頭痛診斷治療指南》中關(guān)于兒童偏頭痛預(yù)防性用藥的鈣離子拮抗劑僅推薦了氟桂利嗪[13]；2016年《中國偏頭痛防治指南》在預(yù)防用藥中也推薦了氟桂利嗪，且提出尼莫地平因證據(jù)不足，不值得推薦[3]。有研究顯示，7～17歲的兒童和青少年睡前服用氟桂利嗪(10 mg/次，1次/d)預(yù)防性治療8周，偏頭痛發(fā)作頻率和頭痛程度與治療前相比改善顯著[14]。而采用CBT+氟桂利嗪治療兒童偏頭痛，與單用氟桂利嗪比較，更有助于減少偏頭痛功能性殘疾，雖然頭痛發(fā)作頻度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但更有助于減輕頭痛程度及減少發(fā)作持續(xù)時(shí)間[15]?！吨袊^痛診斷治療指南》認(rèn)為，普萘洛爾可以作為兒童偏頭痛預(yù)防的二線用藥，一般起始劑量 1～2 mg/(kg·d)，若能耐受，可緩慢加量至3 mg/(kg·d)[13]。目前，我國已有多項(xiàng)研究表明了托吡酯和丙戊酸鈉預(yù)防兒童偏頭痛的有效性。有研究認(rèn)為，托吡酯50 mg/d藥物保留率高、安全，患兒耐受性好[16]。兒童在使用丙戊酸鈉時(shí)須定時(shí)檢測血常規(guī)與肝功能，女性患兒需要注意體重增加和卵巢功能異常[13]。對同時(shí)伴有抑郁或焦慮的患兒可選擇抗抑郁藥阿米替林聯(lián)合CBT，但由于阿米替林可致自殺傾向，須慎用。

1.3 為有生育可能的患者提供建議 指南指出，在給有生育可能的患者提供偏頭痛預(yù)防治療建議時(shí)，臨床醫(yī)師必須考慮到托吡酯和丙戊酸鈉的致畸作用(推薦級別A)；臨床醫(yī)師必須推薦服用托吡酯或丙戊酸鈉的有生育可能的患者每日補(bǔ)充葉酸(推薦級別A)[4]。

解讀：由于本文討論的是兒童偏頭痛患者，很少有生育可能，但臨床醫(yī)師必須了解托吡酯和丙戊酸鈉可能的致畸作用。在子宮內(nèi)暴露于托吡酯的嬰兒發(fā)生唇裂和/或腭裂的風(fēng)險(xiǎn)升高。具有丙戊酸鈉宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高潛在致畸性(特別是神經(jīng)管畸形等)和發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)(如發(fā)育延遲，發(fā)生自閉癥譜系障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加等)，因此，處方不宜給女童、女性青少年和育齡及妊娠期婦女。因此，如需使用托吡酯和丙戊酸鈉,要仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

1.4 監(jiān)測和停止藥物治療 指南指出，臨床醫(yī)生開具偏頭痛預(yù)防治療藥物處方，必須定期監(jiān)測藥物效果和不良事件(推薦級別A)；一旦偏頭痛得到良好控制，臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者和家屬停止預(yù)防性藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處(推薦級別B)[4]。

解讀：偏頭痛是一種慢性疾病，可自發(fā)緩解或復(fù)發(fā)。臨床試驗(yàn)跟蹤患者的時(shí)間有限，治療的持續(xù)時(shí)間難以確定。《中國偏頭痛防治指南》建議預(yù)防用藥觀察期為4～8周，用藥期間患者需要記頭痛日記評估治療效果，有效的預(yù)防性治療需要持續(xù)約6個(gè)月，然后可以緩慢減藥或者停藥[3]。一項(xiàng)納入185例慢性偏頭痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防治療的效果與偏頭痛病程、每月頭痛天數(shù)和每次頭痛發(fā)作時(shí)間相關(guān)[17]。病程短，每月頭痛天數(shù)少，每次頭痛發(fā)作時(shí)間短，可預(yù)測得到好的治療效果。但是，患者服藥的依從性較差，隨訪4周，有165例患者繼續(xù)服藥，隨訪12周后，只有59例患者堅(jiān)持服藥。服藥依從性差可能與藥物的不良反應(yīng)、初始治療無效使患者缺乏信心等導(dǎo)致，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)堅(jiān)持定期隨訪，觀察藥物治療效果，根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整藥物劑量或者更換藥物。

2 兒童青少年偏頭痛的緊急治療

偏頭痛的治療包括急性和預(yù)防性治療以及行為和生活方式的改變。急性治療必須仔細(xì)選擇，并根據(jù)患者的頭痛模式、嚴(yán)重程度、殘疾以及期望、需要和治療目標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化定制。

該指南檢索了2003年12月至2017年8月的兒童(<12歲)和青少年(12～17歲)急性藥物治療隨機(jī)對照試驗(yàn)。評價(jià)指標(biāo)為頭痛和相關(guān)癥狀(畏光、恐聲、惡心嘔吐)在藥物干預(yù)后特定時(shí)間點(diǎn)的減少(頭痛應(yīng)答：強(qiáng)度從中重度疼痛到輕微或無疼痛；頭痛消失；相關(guān)癥狀緩解)。結(jié)果分析及證據(jù)分級總結(jié)見表2～表3[5]。

2.1 建立一個(gè)特定的頭痛診斷 指南指出，當(dāng)評估兒童青少年頭痛時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)給出明確的頭痛類型的診斷(原發(fā)性，繼發(fā)性或其他頭痛綜合征)(推薦級別B)；當(dāng)評估兒童青少年頭痛時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該詢問先兆癥狀，頭痛癥狀(發(fā)病、部位、特性、嚴(yán)重程度、頻率、持續(xù)時(shí)間、加重和緩解因素)，相關(guān)癥狀(惡心、嘔吐、畏光和恐聲)和疼痛相關(guān)的殘疾，以提高偏頭痛診斷的準(zhǔn)確性以及給予患者適當(dāng)?shù)慕ㄗh(推薦級別B)[5]。

解讀：給予頭痛患者適當(dāng)?shù)闹委熓紫刃枰⒄_的診斷。當(dāng)診斷為偏頭痛時(shí)，可以采取量身定制的治療方法以得到更好的治療效果。小兒偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際頭痛疾患分類(ICHD)第3版臨床標(biāo)準(zhǔn)，為在未經(jīng)治療的情況下復(fù)合下列標(biāo)準(zhǔn)的頭痛至少在過去1年里發(fā)作5次：①持續(xù)2～72 h；②有2～4個(gè)附加特征：搏動性，單側(cè)，隨活動或限制性活動而惡化，中重度頭痛；③發(fā)作過程中至少符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)：惡心和/或嘔吐，畏光和恐聲[2]。

2.2 急性偏頭痛的治療 指南指出，臨床醫(yī)師應(yīng)該告知患者，在偏頭痛發(fā)作早期，疼痛較溫和的時(shí)候進(jìn)行治療更加有效(推薦級別B)；臨床醫(yī)師應(yīng)將布洛芬口服液(10 mg/kg)作為減少兒童和青少年偏頭痛疼痛的初始治療方案(推薦級別B)；對于患有偏頭痛的青少年，臨床醫(yī)師應(yīng)開具復(fù)方舒馬曲普坦/萘普生鈉片(10/60、30/180、85/500 mg)、佐米曲普坦鼻噴劑(5 mg)、舒馬普坦鼻噴劑(20 mg)、利扎曲普坦崩解片(5 mg或10 mg)或阿莫曲坦片(6.25 mg或12.5 mg)來減輕頭痛(推薦級別B)。青少年偏頭痛患者對一種曲坦類反應(yīng)不完全，可以在曲坦的基礎(chǔ)上增加布洛芬或萘普生，以促進(jìn)偏頭痛的緩解(推薦級別B)[5]。

表2 疼痛結(jié)果與證據(jù)分級

表3 相關(guān)癥狀結(jié)果與證據(jù)分級

解讀：偏頭痛治療的目標(biāo)是快速徹底的止痛且使不良反應(yīng)最小。相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐、畏光和恐聲也應(yīng)予以解決。臨床醫(yī)師應(yīng)指導(dǎo)患者及其家屬使用最符合每種偏頭痛特點(diǎn)的藥物，有時(shí)可能需要使用一系列藥物才能找到對患者最有效的治療方法。

對于曲坦類藥物，在兒童中并不常用。FDA只批準(zhǔn)了阿莫曲坦(≥12歲)、利扎曲普坦(6～17歲)、復(fù)方舒馬曲普坦/萘普生鈉(≥12歲)和佐米曲普坦鼻噴劑(≥12歲)用于兒童。而目前國內(nèi)上市的有舒馬普坦(片/膠囊)、佐米曲普坦(片/膠囊/鼻噴劑/分散片/口腔崩解片)和利扎曲普坦(片/膠囊)，除了利扎曲普坦說明書中提及可用于6～17歲兒童青少年，其他兩種藥物均不推薦兒童青少年使用。另外，曲坦類藥物禁忌證較多，如禁用于缺血性心臟病或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣癥狀、體征的患者，半身不遂或基底偏頭痛患者等。雖然這些禁忌證在兒童中并不普遍，但也應(yīng)引起臨床醫(yī)師注意，以免使有禁忌證的患者病情惡化導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

我國指南推薦的兒童青少年偏頭痛急性期治療藥物主要是非甾體抗炎藥類(NSAIDs)：對乙酰氨基酚可用于3個(gè)月以上嬰兒及兒童；布洛芬可用于6個(gè)月以上的兒童；萘普生可用于6歲以上或體重25 kg以上的兒童；雙氯芬酸可用于體重16 kg以上的兒童；阿司匹林可用于10歲以上兒童；麥角胺類藥物不能用于兒童青少年[3,13]。布洛芬(10 mg/kg)和對乙酰氨基酚(15 mg/kg)依然是兒童青少年偏頭痛急性期治療的首選藥物。如今，中藥治療偏頭痛也已積累了許多臨床經(jīng)驗(yàn)，有Meta分析表明，梁軟膠囊和頭痛寧膠囊可有效治療偏頭痛且安全性較高[18-19]。其中頭痛寧膠囊有用于兒童的臨床研究，研究納入了130例年齡6～15歲的偏頭痛患者，實(shí)驗(yàn)組(頭痛寧組)療效優(yōu)于觀察組(尼莫地平組)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]，可供臨床醫(yī)師參考。

2.3 相關(guān)癥狀的治療 指南指出：對于有明顯惡心或嘔吐癥狀的偏頭痛兒童和青少年，臨床醫(yī)生應(yīng)提供額外的止吐治療(推薦級別B)[5]。

解讀：除了頭痛，偏頭痛通常還伴有其他癥狀(惡心、嘔吐、畏光和恐聲)。該指南總結(jié)發(fā)現(xiàn)佐米曲普坦和復(fù)方舒瑪普坦/萘普生鈉對畏光和恐聲有效，但研究中沒有一種治療方法證明對惡心或嘔吐有效。因此，需要額外的止吐藥緩解惡心和嘔吐，亦可加快藥物吸收速度。止吐藥通常與特異性藥物(曲坦類)和非特異性藥物(NSAID)同時(shí)使用。《中國偏頭痛防止指南》推薦止吐劑選用甲氧氯普胺(胃復(fù)安)和多潘立酮，但指出<10歲兒童禁用[3]。

3 結(jié)語

由于兒童青少年特殊的生理原因，可用于預(yù)防和治療偏頭痛的藥物有限，非藥物治療顯得尤為重要?；颊呓逃梢蕴岣呋颊叩陌踩院蛯Ω深A(yù)措施的依從性。建議臨床醫(yī)師在使用藥物的同時(shí)聯(lián)合CBT，指導(dǎo)兒童建立良好的行為習(xí)慣，改變影響生活的健康習(xí)慣、祛除潛在的偏頭痛觸發(fā)/加重因素以及過度用藥的風(fēng)險(xiǎn)，以期取得比單藥治療更好的效果。另外要敦促患者及家屬堅(jiān)持記錄頭痛日記，以監(jiān)測患者對治療的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。