一例多藥聯(lián)合致“非典型”抗精神病藥惡性綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)體會(huì)

王天琳，馬玉寶，李淵源，夏 蕾

0 引言

抗精神病藥惡性綜合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)是抗精神病藥罕見但嚴(yán)重的特異性不良反應(yīng)，以肌強(qiáng)直、體溫升高、意識(shí)水平改變及自主神經(jīng)功能紊亂為“經(jīng)典”表現(xiàn)，但在神經(jīng)重癥患者的臨床管理中很難與原發(fā)病、并發(fā)癥進(jìn)行區(qū)分，特別是患者表現(xiàn)不典型時(shí)，極易造成甄別困難，耽誤治療。本文通過介紹臨床藥師參與1例病毒性腦炎繼發(fā)精神行為異常患者使用利培酮、氟哌利多和奧氮平三藥聯(lián)合治療后，以體溫和肌酸激酶(Creatine kinase，CK)升高為主要表現(xiàn)的“非典型”NMS的治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，探討臨床藥師應(yīng)如何在該類藥物的合理使用和不良反應(yīng)的甄別中發(fā)揮更為積極的作用。

1 病例摘要

患者，男，25歲，回族，身高181 cm，體重110 kg，體重指數(shù)(Body mass index，BMI)33.6 kg/m2。主訴惡心嘔吐3 d，發(fā)作性抽搐伴意識(shí)不清15 h，收入我院神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室。入院前在外院給予地西泮、丙泊酚鎮(zhèn)靜，阿昔洛韋、頭孢曲松抗感染治療，未見好轉(zhuǎn)?；颊?歲時(shí)曾出現(xiàn)抽搐3次，服用抗癲癇藥至18歲，19歲時(shí)因腰椎間盤突出行手術(shù)治療，否認(rèn)精神病史。個(gè)人史、家族史無特殊。入院時(shí)體溫38.3 ℃，脈搏95次/min，呼吸18次/min，腰穿壓力>300 mmH2O，腦脊液常規(guī)及生化示白細(xì)胞206×106/L，單核細(xì)胞99%，蛋白126 mg/dl，葡萄糖5.87 mmol/L，氯化物119 mmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞13.94×109/L，淋巴細(xì)胞百分比7.3%，單核細(xì)胞百分比6.4%，中性粒細(xì)胞百分比86.2%，C反應(yīng)蛋白(CRP) 2.076 mg/ml，白細(xì)胞介素-6(IL-6) 39.94 pg/ml，降鈣素原0.159 ng/ml，肌酸激酶587.2 U/L，肌紅蛋白1 728 ng/ml，顱腦CT可見明顯組織水腫，診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(病毒性腦炎可能性大，細(xì)菌混合或其他特異性感染不排除)，繼發(fā)性癲癇，立即給予氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，甘露醇脫水降顱壓、阿昔洛韋抗病毒、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗細(xì)菌、甲潑尼龍抗炎、丙泊酚鎮(zhèn)靜、左乙拉西坦和苯巴比妥鈉抗癲癇、溴已新化痰及營養(yǎng)支持等治療，同時(shí)給予預(yù)防性補(bǔ)鉀、抗酸支持治療。

入院后第3日，患者體溫37.3 ℃，脈搏112次/min，呼吸18次/min。EB病毒學(xué)結(jié)果顯示，核抗原弱陽性(14.2 U/ml)、衣殼抗原陽性(38.9 U/ml)，繼續(xù)抗病毒治療。感染指標(biāo)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍高(14.05×109/L)，中性粒細(xì)胞比例高(81.4%)，CRP略高(5.136 mg/ml)，IL-6(16.40 pg/ml)，降鈣素原略高(0.098 ng/ml)，胸部X線未見異常?；颊呔裥袨楫惓＃陝?dòng)明顯，加用利培酮片1 mg q12h。入院后第7日，患者體溫37.3 ℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min。炎癥指標(biāo)明顯下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.89×109/L，中性粒細(xì)胞比例70.5%，CRP 1.6 mg/ml，IL-6 23.65 pg/ml，降鈣素原0.083 ng/ml。根據(jù)藥師建議，停用哌拉西林他唑巴坦，降級(jí)為左氧氟沙星氯化鈉。入院后第11日，患者病情有所好轉(zhuǎn)，未見癲癇發(fā)作，逐步嘗試脫機(jī)訓(xùn)練，同時(shí)減量鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥，為預(yù)防減藥后患者躁動(dòng)增加，將利培酮片加量至2 mg q12h，當(dāng)日22∶00患者出現(xiàn)一過性高熱(最高39.8 ℃)。入院后第13日，患者體溫最高升至40 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.6×109/L，中性粒細(xì)胞比例81.4%，CRP 15.5 mg/ml，IL-6 82.8 pg/ml，降鈣素原0.2 ng/ml，內(nèi)毒素0.0149 eU/ml，G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，肌酸激酶上升至787 U/L，心率波動(dòng)在75～124次/min，胸部X線示雙肺炎癥。入院后1～13 d，根據(jù)患者躁動(dòng)情況共臨時(shí)給予5 mg氟哌利多注射液19次(累積劑量95 mg)，其中第7、8日每日3次，第6、13日每日2次，共臨時(shí)給予5 mg奧氮平片5次。入院后14～15 d，患者體溫有所回落，波動(dòng)在37.4～38.4 ℃間，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.71×109/L，中性粒細(xì)胞比例55.2%，CRP 0.434 mg/ml，IL-6 3.07 pg/ml，降鈣素原0.08 ng/ml，血培養(yǎng)結(jié)果示表皮葡萄球菌(入院第15日采樣)，藥師考慮污染可能性大，且抗精神病藥引起體溫及炎癥指標(biāo)異常不除外，現(xiàn)有抗菌藥物敏感，建議暫不調(diào)整抗菌藥物，停用氟哌利多注射液和奧氮平片，逐漸減量利培酮片，至入院后第19日減量至1 mg q12h。入院后16～20 d，患者體溫逐漸降低至正常范圍(36.4～37.0 ℃)，拔出氣管插管，轉(zhuǎn)出神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室行康復(fù)治療。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

2.1 重癥病毒性腦炎治療的藥學(xué)綜合監(jiān)護(hù) 病毒性腦炎雖然具有自限性，但重癥患者伴隨癥狀多，除發(fā)熱外，常合并精神行為異常、癲癇、不同程度意識(shí)障礙、顱壓增高及根據(jù)病毒受累部位不同引起的失語、偏癱等局灶性表現(xiàn)。與其他神經(jīng)重癥相似，入住監(jiān)護(hù)室治療易發(fā)生多種并發(fā)癥，如繼發(fā)肺部或泌尿系感染、深靜脈血栓、消化道出血等，藥物治療方案復(fù)雜，肝腎壓力較大，極易出現(xiàn)相互作用和藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)，藥學(xué)監(jiān)護(hù)需全面考慮。

2.1.1 癲癇和精神行為異常方面 癲癇和躁動(dòng)的控制是該患者能否度過危險(xiǎn)期的重中之重，考慮到患者一旦合并細(xì)菌感染或細(xì)菌感染加重，抗菌藥物有極高概率升級(jí)至碳青霉烯類；為避免藥物調(diào)整導(dǎo)致癲癇控制失敗，初始治療方案中未使用丙戊酸鈉，而是采用以鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚注射液持續(xù)靜脈泵入為主，肌肉注射抗癲癇藥苯巴比妥鈉200 mg q6h和鼻飼左乙拉西坦片1 g q12h為輔的抗癲癇方案，同時(shí)給予利培酮片抗躁動(dòng)。在癲癇和躁動(dòng)得到控制后，藥師積極輔助醫(yī)生進(jìn)行藥物調(diào)整，降低丙泊酚輸注速度，逐漸減少苯巴比妥鈉肌注頻次至q12h并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，同時(shí)將利培酮片加量，防止躁動(dòng)加重的同時(shí)降低感染和深靜脈血栓的發(fā)生率。

2.1.2 抗感染方面 患者急性起病、體溫高、癲癇、精神異常、顱壓高，腦脊液生化顯示白細(xì)胞升高、蛋白升高，糖、氯化物不低，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能性大，給予注射用阿昔洛韋0.5 g q8h抗病毒，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦納4.5 g q8h抗細(xì)菌治療，并及時(shí)給予氣管切開和呼吸機(jī)輔助支持，有效改善腦部供氧，降低肺部感染發(fā)生率。為減少腎損傷，藥師囑護(hù)士阿昔洛韋滴注時(shí)間不少于1 h，療程達(dá)21 d時(shí)觀察療效，及時(shí)停藥。病毒性腦炎診斷缺乏特異性，加上患者炎癥指標(biāo)異常，其他特異性感染和淋巴細(xì)胞反應(yīng)性疾病待排，醫(yī)生經(jīng)與藥師商議，綜合考慮患者入院前接受過3代頭孢菌素治療史和本監(jiān)護(hù)室常見致病菌，決定升級(jí)為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g q8h持續(xù)泵入，經(jīng)驗(yàn)性覆蓋產(chǎn)ESBL的革蘭陰性桿菌，在感染指標(biāo)明顯回落的情況下，降低抗菌藥物等級(jí)，防止耐藥菌產(chǎn)生，減少抗菌藥物壓力。

2.1.3 其他方面 患者入院時(shí)顱壓明顯增高，符合甘露醇用藥指征，考慮到患者腎臟負(fù)荷，建議甘露醇注射液的初始用法用量為125 ml q6h，后逐漸減量至125 ml q8～12 h。雖然激素有誘發(fā)消化道出血、加重感染和加重精神癥狀的可能，但就該患者而言，激素可顯著提高該患者對(duì)病毒的耐受力，減輕顱內(nèi)變態(tài)反應(yīng)，幫助患者度過危險(xiǎn)期，有使用的必要性。臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、電解質(zhì)變化，觀察患者精神癥狀變化，并提示醫(yī)生增加消化道出血評(píng)估頻次。

2.2 患者體溫異常的藥學(xué)判斷和監(jiān)護(hù) 入院后第11日，在利培酮加量后，患者出現(xiàn)持續(xù)高熱，雖然有1次血培養(yǎng)陽性結(jié)果，但考慮在未進(jìn)行抗菌藥物調(diào)整的情況下，3 d后患者炎癥指標(biāo)明顯回落，結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果為皮膚表面常見的凝固酶陰性葡萄球菌，認(rèn)為血流感染不是體溫異常的首要誘因，抗精神病藥引起的體溫異常不除外。經(jīng)與醫(yī)生商議，決定在積極二次血培養(yǎng)的同時(shí)施行抗精神病藥停藥和減量，暫不調(diào)整抗菌藥物，如精神癥狀加重給予鎮(zhèn)靜藥加量的方案，后患者體溫和炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)精神癥狀加重，順利拔管出院。

3 討論

3.1 NMS判定的潛在機(jī)制 NMS是指抗精神病藥誘導(dǎo)，以意識(shí)障礙、錐體外系癥狀先發(fā)，高熱、流涎、出汗、心動(dòng)過速等癥狀后發(fā)為特點(diǎn)的下丘腦植物神經(jīng)中樞紊亂綜合征，多伴有白細(xì)胞增多以及CK水平升高[1]，也有少數(shù)引起體溫降低的報(bào)道[2]，20～25歲為本病高發(fā)期，男性發(fā)病率高于女性，未及時(shí)治療病死率高達(dá)20%～30%[3]。但近年來，有學(xué)者指出，臨床中許多使用“非經(jīng)典”抗精神病藥的病例并未表現(xiàn)出NMS的典型特征，如并未表現(xiàn)出高熱和(或)肌肉僵直，或者癥狀較輕，發(fā)展較慢，臨床很難完全采用DSM-5標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行NMS診斷[4]。如本例患者伴有癲癇，至入院后6 d CK始終在550 U/L左右，入院后11 d升高至910 U/L，與抗精神病藥加量存在時(shí)間相關(guān)性，后逐漸下降，至入院后17 d恢復(fù)正常?；颊咝穆首兓c體溫基本同步，最高至138次/min，但入院期間未觀察到明顯肌張力異常。因此，在使用“非經(jīng)典”抗精神病藥時(shí)，即使不存在肌肉僵直，依舊可以根據(jù)“非典型”特征診斷為NMS[5]，如本例患者出現(xiàn)的CK水平升高。

抗精神病藥物引起的NMS機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為與藥物阻滯下丘腦和黑質(zhì)紋狀體多巴胺D2受體有關(guān)，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能、膽堿能和腎上腺素能受體也部分參與其中[6]，多數(shù)情況下給予多巴胺受體激動(dòng)劑可有效緩解。不同核團(tuán)的多巴胺能受體受累引起不同的臨床表現(xiàn)，如抑制黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路導(dǎo)致僵直，抑制下丘腦多巴胺通路引起自主神經(jīng)和中樞溫度調(diào)節(jié)障礙等。本例患者未出現(xiàn)明顯錐體外系癥狀，藥師推測(cè)可能與病灶未累及黑質(zhì)紋狀體，或藥物阻滯黑質(zhì)紋狀體中5-HT2受體進(jìn)而增加了該區(qū)域的多巴胺釋放有關(guān)。

3.2 引起NMS的高危因素和處理原則 目前所有已上市的抗精神病藥均有導(dǎo)致NMS的報(bào)道。高效價(jià)的第1代“經(jīng)典”抗精神病藥(First generation antipsychotics，F(xiàn)GAs)誘發(fā)NMS的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于第2代“非經(jīng)典”抗精神病藥(Second generation antipsychotics，SGAs)，錐體外系表現(xiàn)也更多，其中又以FGAs氟哌啶醇的比例最高(44%)，可能與SGAs較高的5-HT2A受體抑制率有關(guān)[7]。同屬丁酰苯類，且為氟哌啶醇的衍生物的氟哌利多起效更快，效能更強(qiáng)。常見SGAs中，利培酮的NMS誘發(fā)率最高[8]。NMS可以發(fā)生在全生命周期中，產(chǎn)后婦女的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加[9]，同時(shí)使用多種影響相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物(如抗膽堿藥或鋰制劑)、脫水、營養(yǎng)不良、抗精神病藥的快速給藥(靜脈或肌注)、乙醇中毒也是危險(xiǎn)因素。同時(shí)患有精神或情緒異常也會(huì)增加繼發(fā)NMS的風(fēng)險(xiǎn)，如器質(zhì)性腦綜合征、焦慮躁動(dòng)和疲倦等[10]。本例患者由病毒性腦炎誘發(fā)精神行為異常，在長期應(yīng)用“非經(jīng)典”抗精神病藥利培酮的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者精神異常情況連續(xù)13 d疊加給予“經(jīng)典的”氟哌利多和“非經(jīng)典”的奧氮平，具備NMS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，疑似NMS的發(fā)生與氟哌利多的使用存在時(shí)間相關(guān)性，停藥后患者體溫明顯回落，藥師根據(jù)評(píng)判原則，判定該ADR與3種抗精神病藥均存在相關(guān)性，氟哌利多為第一懷疑藥品，評(píng)價(jià)等級(jí)為“很可能”。

3.3 本例患者治療經(jīng)驗(yàn) 本例患者在疑似NMS的發(fā)生過程中最典型的癥狀是高熱、心率加快和CK升高?；颊唧w溫升高時(shí)伴隨多個(gè)炎癥指標(biāo)升高，胸片異常，且有1次血培養(yǎng)表皮葡萄球菌陽性報(bào)告，都給臨床NMS鑒別增加了難度(患者始終未出現(xiàn)明顯錐體外系表現(xiàn)，是醫(yī)生未給予患者NMS明確診斷的主要原因)，除可能的多巴胺和5-HT受體機(jī)制外，推測(cè)鎮(zhèn)靜藥丙泊酚也是控制肌張力的因素之一。實(shí)踐結(jié)果也證實(shí)，患者高熱與抗精神病藥存在相關(guān)性。因此，在ADR的識(shí)別和判定上，不應(yīng)完全依賴檢驗(yàn)指標(biāo)和現(xiàn)有經(jīng)典臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)遵循“可疑既報(bào)”的上報(bào)原則，藥師應(yīng)比醫(yī)生更加積極。

在出現(xiàn)NMS后抗精神病藥持續(xù)暴露的情況下，患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。在控制患者精神癥狀的前提下，使用低效價(jià)且錐體外系癥狀最少的抗精神病藥物(如氯氮平)[8]是合理的選擇。也有個(gè)案報(bào)道，相對(duì)于普通口服抗精神病藥，長效抗精神病藥物注射劑型可以明顯降低NMS患者的住院率[12]。本例患者聯(lián)用3種抗精神病藥，入院后11 d曾出現(xiàn)一過性高熱，但未予處理。連續(xù)13 d肌注氟哌啶醇增加了ADR的發(fā)生率，停藥和減量后未見患者精神行為異常加重，也間接證明了本病例多藥聯(lián)用的不合理性。今后的治療中需總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于繼發(fā)性精神行為異常應(yīng)優(yōu)選低效價(jià)SGAs，藥效不達(dá)標(biāo)時(shí)謹(jǐn)慎聯(lián)用，控制抗精神病藥的日劑量、療程并對(duì)患者的體溫、心率、白細(xì)胞、CK指標(biāo)和肌張力變化等進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，有條件還應(yīng)監(jiān)測(cè)抗精神病藥血藥濃度，從而進(jìn)行滴定給藥，避免多品種長期聯(lián)合用藥，降低NMS發(fā)生率。

4 小結(jié)

NMS是臨床罕見的由抗精神病藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)綜合征，難以預(yù)測(cè)和鑒別，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。臨床藥師在參與本患者的治療過程中，協(xié)助醫(yī)生對(duì)感染和疑似NMS進(jìn)行鑒別，在高度懷疑NMS的情況下及時(shí)停藥和減量，并與團(tuán)隊(duì)共同對(duì)該ADR發(fā)生的可能機(jī)制進(jìn)行了探討。同時(shí)，總結(jié)此次治療中的經(jīng)驗(yàn)，提供了合理的用藥建議，得到了醫(yī)生的認(rèn)可。臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員，必須對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從而協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，敏銳識(shí)別和合理應(yīng)對(duì)ADR。