基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘藥物副作用

◎張志山 陳育煌

（1.惠州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院教育技術(shù)與信息中心；2.惠州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系，廣東惠州516025）

從技術(shù)上而言，數(shù)據(jù)挖掘就是從大量的已知的數(shù)據(jù)中，補(bǔ)齊修正不完整的數(shù)據(jù)，去除噪音數(shù)據(jù)，從中尋找那些人們往往需要依賴經(jīng)驗(yàn)才能體會(huì)的潛在知識(shí)和信息的過程[1]。由于新藥臨床前諸多因素的制約，對(duì)于新藥的副作用的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥品的上市后監(jiān)測(cè)（Post Marketing Study,PMS）即IV期臨床試驗(yàn)，完成對(duì)一種新藥的全面評(píng)價(jià)[2]。另一方面，藥物副作用(ADR)引起的病患占據(jù)所有醫(yī)院病患的6%，這儼然成為導(dǎo)致醫(yī)院死亡的第五大因素[3]，可見，藥物副作用帶來的危害越來越大。

目前，對(duì)于上市后的藥品安全性評(píng)估主要有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、回歸分析法、數(shù)據(jù)離散法、函數(shù)依賴法等，這些算法往往需要知道各參數(shù)之間的關(guān)系，訓(xùn)練時(shí)間較長，過程復(fù)雜，額外開銷大，很難推廣。影響評(píng)估數(shù)值的因素很多，各種因素之間存在著復(fù)雜的非線性聯(lián)系，采用一般的數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其含量[4]。文獻(xiàn)[5]提出的基因表達(dá)式編程（gene expression programming,GEP）是進(jìn)化計(jì)算的新成員，具有遺傳算法（genetic algorithm,GA）和遺傳規(guī)劃(genetic programming,GP)的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)克服了GA和GP的缺點(diǎn)，但是GEP算法在進(jìn)化過程中容易陷入局部最優(yōu)不能自拔。文獻(xiàn)[6]則提出了一種基于種群密集度的GEP算法挖掘藥物不良反應(yīng)，對(duì)文獻(xiàn)[5]的方法進(jìn)行改進(jìn)，提出了種群密集度和新陳代謝等概念，證明了種群密集度的性質(zhì)等，為進(jìn)一步加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)提供一種有效的技術(shù)手段[6]。文獻(xiàn)[7]則利用GEP算法建立起對(duì)脂肪肝的輔助診斷的新方法。

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘是數(shù)據(jù)挖掘中的一種重要應(yīng)用。它通過對(duì)數(shù)據(jù)集的分析處理，挖掘出數(shù)據(jù)集中頻繁項(xiàng)之間的有趣聯(lián)系[8]。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中尤以Apriori算法最為經(jīng)典。該算法結(jié)構(gòu)簡單、數(shù)據(jù)要求低，但Apriori算法也存在一些缺點(diǎn)，如要對(duì)數(shù)據(jù)庫多次掃描，內(nèi)存占用大、候選集項(xiàng)目多，運(yùn)行效率不高[9]。Apriori算法涉及的主要概念如下：支持度是指項(xiàng)集出現(xiàn)的概率，其公式是Support(A-＞B)=P(AUB)。置信度是指在總事物集中包含A的同時(shí)也包含B的百分比，其公式是Confidence(A-＞B)=P(A|B)=P(A,B)/P(A)=P(AUB)/P(A)。提升度Lift(A-＞B)=P(B|A)/P(B)。當(dāng)提升度為1時(shí)，表示A與B相互獨(dú)立，即是否有A對(duì)于B的出現(xiàn)無影響。當(dāng)提升度滿足0＜Lift(A-＞B)＜1時(shí)，表示A與B存在負(fù)相關(guān)聯(lián)系。當(dāng)提升度滿足Lift(A-＞B)＞1時(shí)，表示A與B存在正相關(guān)聯(lián)系。強(qiáng)規(guī)則是指同時(shí)滿足最小支持度和最小置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則[8]，否則就是弱規(guī)則。

1 算法的研究與改進(jìn)

（1）選擇頻繁項(xiàng)集。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘并不是每次都要挖掘所有的屬性關(guān)聯(lián)，對(duì)數(shù)據(jù)庫中無須挖掘的屬性謂詞，算法不予考慮，進(jìn)行剔除。

（2）基于維數(shù)目約束。通常，一個(gè)規(guī)則的有用與否最終取決于用戶的需要，所以只有用戶才能決定關(guān)聯(lián)規(guī)則的取舍。為此，算法中加入了number參數(shù)（用戶想知道的最大的頻繁項(xiàng)集數(shù)目）作為維數(shù)目約束值，算法根據(jù)number值選擇掃描到L[2],L[3]……L[number]個(gè)鏈表。

（3）基于事務(wù)集的約簡。第一次迭代掃描數(shù)據(jù)庫D1后，剔除不可能是頻繁1-項(xiàng)集的事務(wù)，更新數(shù)據(jù)庫為D2，第二次迭代掃描數(shù)據(jù)庫D2后，剔除不可能是2-項(xiàng)集的元素，更新數(shù)據(jù)庫為D3，以此類推，直到數(shù)據(jù)庫Dnumber。從而達(dá)到降低I/O開銷，減少數(shù)據(jù)庫和謂詞集存儲(chǔ)，提高挖掘速度的目的。

（4）基于鏈表結(jié)構(gòu)。從第二次掃描數(shù)據(jù)庫D2開始，將對(duì)應(yīng)的事務(wù)數(shù)據(jù)庫拆解成用戶需要的各類候選2-、3-……K-候選集，并把結(jié)果存入對(duì)應(yīng)的鏈表結(jié)構(gòu)中，直至產(chǎn)生所有的候選謂詞集。最后，分別計(jì)算各候選集的支持度，滿足最小支持度和最小置信度的即為頻繁k項(xiàng)集。

根據(jù)上述改進(jìn)算法思想得到該算法的偽代碼如下：

輸入：原始數(shù)據(jù)庫D1，最小支持度support，最小置信度confidence，最大頻繁項(xiàng)集數(shù)量number。

輸出：正關(guān)聯(lián)規(guī)則positive rule、負(fù)關(guān)聯(lián)規(guī)則negative rule。

//找出候選L1,在LK中加入頻繁1-項(xiàng)謂詞集，在Ck中加入候選1謂詞集。

Dime set=get Multi Dime(t.屬性)；//搜索頻繁謂詞集，并計(jì)數(shù)

2 實(shí)驗(yàn)

根據(jù)上述算法設(shè)計(jì)思想，進(jìn)行系統(tǒng)的分析和設(shè)計(jì)。藥物副作用挖掘系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)如圖1所示，具體包括三個(gè)模塊，從上到下分別是模型可視化分析模塊、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法模塊和數(shù)據(jù)預(yù)處理模塊。

每個(gè)副作用擁有一個(gè)UMLS(Unified Medical Language System)一體化醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)的概念編號(hào)CUI，并由含義相同的一種或者多種副作用名稱構(gòu)成[10]。具體如表1所示。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘系統(tǒng)架構(gòu)

表1 UMLS分配

實(shí)驗(yàn)平臺(tái)：PC為I5-7200U-2.5GHZ,雙核，8GB的DDR4內(nèi)存，256GB固態(tài)硬盤，widows7旗艦版64位。用戶操作子系統(tǒng)的WEB服務(wù)器采用Apache的tomcat7作為容器管理，數(shù)據(jù)庫采用微軟的SQL Server2008R2存儲(chǔ)用戶操作數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)挖掘子系統(tǒng)采用Weka 3.6作為基礎(chǔ)框架做進(jìn)一步擴(kuò)展開發(fā)。對(duì)Apriori算法和本文改進(jìn)算法進(jìn)行模擬，得到如圖2所示的執(zhí)行時(shí)間比較。可見，筆者改進(jìn)算法在各個(gè)支持度下都比Apriori算法執(zhí)行效率高。

應(yīng)用筆者改進(jìn)算法，得到如表2、表3和表4所示的，頻繁1-項(xiàng)集、頻繁2-項(xiàng)集和頻繁3-項(xiàng)集出現(xiàn)頻率最高的5個(gè)。得出結(jié)論，藥物副作用中，皮膚損傷最為常見，當(dāng)2個(gè)副作用同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，皮膚損傷和視覺系統(tǒng)傷害最為常見。當(dāng)3個(gè)副作用同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，皮膚損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損害和重度全身性損害最為常見。

圖2 執(zhí)行時(shí)間比較

實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，從表5得到部分關(guān)聯(lián)規(guī)則，第一項(xiàng)表示，當(dāng)皮膚損害和視覺系統(tǒng)傷害同時(shí)發(fā)生時(shí)，有62%的可能性會(huì)同時(shí)導(dǎo)致重度全身性傷害，以及有62%的可能性肝膽不受損。最后一項(xiàng)表示，當(dāng)重度全身性傷害和非呼吸系統(tǒng)損害同時(shí)發(fā)生時(shí)，有54%的可能性會(huì)使肝膽傷害，以及有54%的可能性神經(jīng)系統(tǒng)不受傷害。

表2 頻繁1-項(xiàng)集頻率最高的前5個(gè)

表3 頻繁2-項(xiàng)集頻率最高的前5個(gè)

表4 頻繁3-項(xiàng)集頻率最高的前5個(gè)

表5 部分關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 結(jié)語

筆者對(duì)經(jīng)典關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行升級(jí)改造，提出了基于維數(shù)目約束、事務(wù)集約簡的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法，給出了改進(jìn)算法的偽代碼，并將算法思想，應(yīng)用于藥物副作用挖掘系統(tǒng)。該算法與經(jīng)典Apriori算法相比，提高了挖掘速度，減少了存儲(chǔ)空間，能夠更加有效地挖掘出有研究價(jià)值的藥物副作用關(guān)聯(lián)規(guī)則，為藥物研制和使用提供了科學(xué)決策依據(jù)，具有重要的意義。