Caveolin-1在腫瘤疾病中的研究進展

馬靜 劉晨 盧嫻 龐麗敏 陸冠怡 王紅磊

摘 要 Caveolin-1是Caveolin家族成員中之一，其作為重要的支架蛋白不僅可以進行信號傳遞，還可在膽固醇穩(wěn)態(tài)、脂質轉運和貯存、細胞周期、增殖、凋亡、癌細胞侵襲、遷移和轉移等活動中執(zhí)行多種生理功能。Caveolin-1的表達在一般疾病中發(fā)揮生物學功能，在腫瘤相關疾病的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。本文就Caveolin-1在各種常見腫瘤細胞中調控的信號通路做具體闡述。

關鍵詞 Caveolin-1 腫瘤 研究進展

中圖分類號：R730.2文獻標識碼：A

小窩蛋白家族成員中Caveolin-1是由Clenney等于1989年首次報道的，分子量為21～24 kDa的小窩蛋白家族的成員，其廣泛分布于上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞中，并在多種疾病中發(fā)揮重要作用，包括心血管疾病、癌癥、糖尿病等，近年來Caveolin-1作為與腫瘤關系密切的小窩蛋白家族成員之一，其在腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展及轉移中發(fā)揮重要作用。因此受到廣泛關注，使得Caveolin-1的功能及其與癌癥的關系成為當前研究熱點，本文主要對Caveolin-1在幾種腫瘤疾病中的影響進行綜合敘述。

1 Caveolin-1生物學功能

小窩也稱為陷窩（caveolae）是細胞膜表面存在的一些瓶狀凹陷，在膽固醇的轉運、內吞、胞吐等信號轉導中起到關鍵作用。Caveolin家族成員主要由三種蛋白質組成：Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3，分布具有一定的差異，Caveolin-1和Caveolin-2已確定存在于大多數組織和器官中，二者可以共同表達，

以維持Caveolin-1的穩(wěn)定性及其在膜上的定位，使得Caveolin-1在細胞轉化、腫瘤發(fā)生、細胞轉移和血管生成又起著重要的調節(jié)作用;Caveolin-2的定位與表達可被Caveolin-1影響，之后被相關膜區(qū)所需要;Caveolin-3可特異性存在于肌肉中，在神經膠質細胞中也偶有表達，可在組織中的胞膜窖的生物起源中起到重要作用。

在Caveolin-1相關疾病中，李媛等人研究發(fā)現在口腔黏膜癌變過程中SMAD蛋白家族成員中Smad4、Smad7和Caveolin-1可能存在聯系并共同發(fā)揮生物學功能。而在糖尿病模型大鼠的腎臟中發(fā)現Caveolin-1將會發(fā)生高表達，表明Caveolin-1可參與糖尿病的病理過程當中。在急性肺損傷中發(fā)現，Caveolin-1可通過抑制內皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，從而減少NO生成，激活NF- B相關信號通路，進而引發(fā)機體炎癥反應。以上研究表明，Caveolin-1在相關疾病的發(fā)展過程中，具有重要作用，也為眾多疾病的治療提供思路。

2 Caveolin-1在腫瘤疾病中的作用

Caveolin-1通過發(fā)生磷酸化、去磷酸化等途徑與諸多相關信號分子相互作用，從而控制腫瘤細胞的凋亡、黏附、增殖等進程。相關研究表明Caveolin-1在神經元以及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現在乳腺癌疾病中，Caveolin-1通過乳腺癌細胞膜上的表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或人表皮生長因子受體2 （HER2）誘導發(fā)生有絲分裂，促進乳腺癌細胞增殖、侵襲、遷移、轉移等諸多過程，此外Caveolin-1還可通過雌激素受體、轉化生長因子 （TGF- ）和mTOR等多種信號途徑調控乳腺癌的發(fā)生。在前列腺癌中，檢測到Caveolin-1的高表達，而在良性前列腺增生中的表達則顯著降低，這可能與支架蛋白磷酸化和去磷酸化及多種信號通路的相互作用、基因突變和啟動子甲基化有關。此外Caveolin-1可通過與VEGF、TGF- 1等轉移分子的相互作用，上調前列腺癌細胞中PI3K-Akt信號通路磷酸化水平，導致前列腺癌細胞轉移。Caveolin-1的缺乏在誘導肺纖維化進程中非常重要，Caveolin-1上調可顯著減輕肺纖維化，Chen等人在肺癌疾病中發(fā)現非小細胞肺癌組的Caveolin-1表達顯著增高。Caveolin-1表達下降能促進胃癌相關成纖維細胞的活化，最終導致胃癌的發(fā)生，而Caveolin-1表達上調，則可促進核因子受體活化因子（RANK）及其配體核因子受體活化因子配體（RANKL）的產生，并伴有Caveolin-1的活化和脂質筏的聚集，誘導了胃癌細胞的遷移，為胃癌的新治療提供潛在的藥物靶點。胰腺導管腺癌（PDAC）中，發(fā)現患者的臨床病理表現和預后都與miR-107的高表達密切關系，而miR-107的表達失調可通過抑制Caveolin-1表達及PI3K / Akt信號通路傳導，進而抑制PDAC的進一步轉移，達到治療的效果。因此恢復Caveolin-1在間質表達可能是提高胰腺癌化療敏感性的另一種可能的治療策略。

3小結及展望

盡管Caveolin-1參與介導的相關腫瘤疾病的發(fā)生機制尚未完全闡明，但它作為一個潛在有價值的治療靶點值得我們進一步深入探討。由于Caveolin-1在不同的組織學類型、腫瘤分期和分布上具有雙重作用，利用Caveolin-1的治療將根據患者的具體情況有所不同，我們有理由期待針對Caveolin-1的個體化藥物治療腫瘤可能成為未來的趨勢。

*通訊作者：王紅磊

基金項目：廣西自治區(qū)教育廳廣西高校中青年教師科研基礎能力提升項目（KY2016LX135）;廣西自治區(qū)大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（201813643026）;廣西中醫(yī)藥大學青年基金（LX14002）;廣西中醫(yī)藥大學廣西一流學科建設開放課題項（2019XK087）;廣西中醫(yī)藥大學科研創(chuàng)新項目（2019DXS06）。

作者簡介：馬靜（1980.03-），女，山東人，講師，主要研究領域中草藥抗癌機制研究;通訊作者簡介：王紅磊（1995.02-），男，河南人，碩士在讀，主要研究領域為腦損傷疾病研究。

參考文獻

[1]Scheiffele，P.&P.Verkade&A.M.Fra，et al.Caveolin-1 and-2 in the exocytic pathway of MDCK cells[J].J Cell Biol，1998，140（04）：795-806.

[2] 李慶偉，周瑩，逄越.Caveolin-1結構、功能及其與腫瘤的關系[J].遼寧師范大學學報（自然科學版），2017，40（02）：232-238.

[3]Botzenhart，U.U.&V.Vaal&I.Rentzsch ，et al. Changes in Caveolin-1，caveolin-3 and vascular endothelial growth factor expression and protein content after botulinum toxin A injection in the right masseter muscle of dystrophin deficient（mdx-）mice[J].J Physiol Pharmacol，2017（68）：181-189.

[4] Pucci，M.&V.Bravata&G.I.Forte，et al. Caveolin-1， breast cancer and ionizing radiation[J]. Cancer Genomics Proteomics，2015，12（03）：143-152.

[5] Low，J.Y.N&H.D.icholson.Epigenetic modifications of caveolae associated proteins in health and disease[J].BMC Genet， 2015（16）：71.

[6] Chen T， Liu L， Xu H X， et al. Significance of Caveolin-1 regulators in pancreatic cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（08）： 4501-4507.

[7]KOVTUN，O.&V.A.TILLU&N.ARIOTTI， et al.Cavin family proteins and the assembly of caveolae[J].J Cell Sci，2015，128（07） ：1269-1278.

[8] 李媛，李慧良，劉進忠. Smad4、Smad7和Caveolin-1在Wistar大鼠口腔黏膜癌變中的表達和意義[J].上?？谇会t(yī)學，2017，26（04）：409-413

[9] 楊立會，謝露，莫書榮等.Caveolin-1在1型糖尿病大鼠腎臟中的改變及其意義[J].中國現代醫(yī)藥雜志，2013，15（04）：1-3.

[10] ?楊立會，謝露，莫書榮等.Caveolin-1在2型糖尿病大鼠腎臟中的改變及其意義[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29（11）：1736-1737.

[11] ? SANON，V.P.&D.SAWAKI&C.H.MJAATVEDT，et al. Myocardial tissue caveolae[J].Compr Physiol，2015，5 （02） ：871-886.

[12] ?朱慧芳，王春艷.Caveolin-1在乳腺癌中的表達及其臨床意義[J]. Modern Preventive Medicine， 2015，42 （13） ：2357-2359.

[13] ?Xu L Y C，W. R.Ma，C.F.Shou， et al Inhibits Inflammation in Acute Lung Injury in Mice via Toll-Like Receptor 4/Caveolin-1 Signaling[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2018，2018（2373609）.

[14] ?Qian X.L.&Y.H.Pan&Q.Y.Huang，et al. Caveolin-1： a multifaceted driver of breast cancer progression and its application in clinical treatment[J].Onco Targets Ther，2019（12）：1539-1552.

[15] ?Anwar，S.L&A.Wahyono&T.Aryandono，et al.Caveolin-1 in Breast Cancer： Single Molecule Regulation of Multiple Key Signaling Pathways[J].Asian Pac J Cancer Prev， 2015，16（16）：6803-6812.

[16] 徐磊郭.晚期前列腺癌治療的規(guī)范及最新進展[J].實用腫瘤雜志，2020，35（02）：100-106.

[17] Wang X， Liu Z， Yang Z. Expression and clinical significance of Caveolin-1 in prostate Cancer after transurethral surgery[J]. BMC Urol， 2018，18（01）：102.

[18] Wang S Z C， Liu Y， Xu C， et al Functional polymorphisms of Caveolin-1 variants as potential biomarkers of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Biomarkers，2014，19（08）：652-9.

[19] Kulshrestha，R.&H.Singh&A.Pandey，et al. Caveolin-1 as a critical component in the pathogenesis of lung fibrosis of different etiology： Evidences and mechanisms[J].Exp Mol Pathol，2019（111）：104315.

[20] ?SHEN X J， ZHANG H， TANG G S， et al.Caveolin-1is a modulator of fibroblast activation and a potentia l biomarker for gastric cancer[J].Int J Biol Sci，2015，11（04） ：370-379.

[21] ?Chen H L，Fan L F， Gao J， et al. Differential expression and function of the Caveolin-1 gene in non-small cell lung carcinoma[J].Oncol Rep， 2011，25（02）： 359-366.

[22] Razani，B.Z.X.&M.Bitzer&G.Von Gersdorff &Ep.B？ttinger&MpLisanti.Caveolin-1 regulates transforming growth factor （TGF）-beta/SMAD signaling through an interaction with the TGF-beta type I receptor[J].J Biol Chem，2001，276（09）：6727-38.

[23] ?Shi Y B， Li J， Lai X N， et al. Multifaceted Roles of Caveolin-1 in Lung Cancer： A New Investigation Focused on Tumor Occurrence， Development and Therapy[J].Cancers （Basel）， 2020，12（02）.

[24] ?Wang Y， Song Y， Che X， et al.Caveolin1 enhances RANKLinduced gastric cancer cell migration[J].Oncol Rep，2018，40（03）：1287-1296.

[25] ?Xiong J W D， Wei a， Lu H， Tan C， Li a， Tang J， Wang Y， He S， Liu X， Hu W. Deregulated expression of miR-107 inhibits metastasis of PDAC through inhibition PI3K/Akt signaling via Caveolin-1 and PTEN[J].Exp Cell Res，2017，361（-2）：316-323.

[26] Kamposioras，K.&C.Tsimplouli&C.Verbeke，et al.Silencing of Caveolin-1 in fibroblasts as opposed to epithelial tumor cells results in increased tumor growth rate and chemoresistance in a human pancreatic cancer model[J].Int J Oncol，2019，54（02）：537-549.