糖尿病性心肌病患者行坎地沙坦酯聯(lián)合二甲雙胍對心臟重構及預后的影響

王小麗

糖尿病性心肌病(DCM)是指發(fā)生在糖尿病患者中的，不能用冠心病、高血壓及其他疾病解釋的心肌結構性和功能性改變[1]。目前臨床上仍然沒有DCM的特異性治療藥物，主要以糾正糖代謝和脂代謝紊亂、控制血壓、保護心肌細胞等對癥綜合治療方法為主，其中糖與脂代謝紊亂的糾正是關鍵環(huán)節(jié)[2]?？驳厣程辊サ妊芫o張素(Ang)Ⅱ受體拮抗劑是臨床上常用的一種逆轉心肌重構的藥物，二甲雙胍則是一種降血糖藥物，有研究顯示[3]，這兩種藥物聯(lián)用對高血壓患者左心室重構有顯著的治療效果，但對于DCM患者的效果仍缺乏相關研究。本研究探討坎地沙坦酯聯(lián)合二甲雙胍對DCM患者心臟重構的作用及預后效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2017年1月-2019年1月收治的96例糖尿病性心肌病患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，2組患者在性別分布、平均年齡、平均病程、合并基礎疾病等一般資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準[4]：根據(jù)《中國 2 型糖尿病防治指南(2013 年版)》[5]的標準確診為2型糖尿病；臨床上有心力衰竭的表現(xiàn)；有心臟擴大伴心臟收縮功能受損，或心臟無擴大而伴有舒張功能障礙者；排除由高血壓心臟病、冠心病、風濕性心臟瓣膜病等其他心臟病引發(fā)的心力衰竭；必要時可給予心肌活檢，顯示有微血管病變及PAS染色陽性者可確診；有其他血管病變，如視網(wǎng)膜病變、腎血管病變等可支持診斷；冠狀動脈造影顯示分支有狹窄性病變。

1.3 納入標準：符合以上診斷標準；年齡18～75歲；糖尿病病程≥10年；心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；對本研究所使用藥物無過敏史者；入組前2周無本研究所使用藥物服用史者；對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：冠心病、高血壓性心肌病、酒精性心肌病、風濕性心臟瓣膜病、各種特發(fā)性心肌病等非糖尿病性心肌病及引發(fā)的心力衰竭；有其他嚴重疾病無法耐受常規(guī)藥物治療者；嚴重肝腎功能不全者；冠心病、感染、發(fā)熱或糖尿病足等對心肌功能有影響的疾病患者；有精神病史或溝通交流障礙者；拒絕本次研究或中途退出者；正在接受其他臨床試驗者；病歷資料不完整及無法規(guī)律隨訪者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理學委員會同意并批準。

1.4 方法：2組患者均給予常規(guī)治療，包括他汀類調脂藥、氫氯吡格雷片，并積極進行血糖和血壓(合并高血壓的患者)控制，空腹血糖水平需保持<6.5 mmol/L。胰島素(通用名稱：重組人胰島素注射液，批準文號： S20120015，Lilly France，規(guī)格：3 mL:300 U)注射，劑量5 U/kg·d-1，分4次注射，于3餐前約30 min及睡覺前皮下注射，可根據(jù)患者血糖控制情況適時調整劑量。樂卡地平片(國藥準字H20103398，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg×7 s)，控制血壓10 mg/d，餐前15 min左右口服。辛伐他汀片(國藥準字J20180007，杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：20 mg×7 s)控制血酯，10 mg/d或20 mg/d。氯吡格雷片(通用名稱：硫酸氫氯吡格雷片，國藥準字H2000054，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：25 mg×20 s)抗血小板聚集，50 mg/d。觀察組在常規(guī)治療的基礎上給予二甲雙胍和坎地沙坦酯治療。二甲雙胍(通用名稱：鹽酸二甲雙胍片，國藥準字H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：50 mg×20 s)起始劑量為50 mg/次，2次/d，之后逐周增加50 mg，逐漸增加至200 mg/d，分2次服用，最大劑量不得超過2 550 mg/d，隨餐服用?？驳厣程辊?通用名稱：坎地沙坦酯片，國藥準字H20030771，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：4 mg×14 s)治療，4～8 mg/次·d-1，必要時可增加劑量至每日12 mg。2組患者均治療24周后進行觀察。

1.5 觀察指標：血糖控制指標包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。左心室結構指標檢測：采用GE VIVID E9彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)于胸骨旁左心室長軸切面，在二維超聲引導下M型超聲測量室間隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)、左心房內徑(LAD)、左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室收縮末期內徑(LVEDs)及二尖瓣口舒張早期血流峰值速度/舒張晚期血流峰值速度(E/A)。采用Devereus校正公式計算左心室質量(LVM)，并根據(jù)患者身高、體質量計算體表面積(BSA)、左室質量指數(shù)(LVMI)。Devereus校正公式為：LVM(g)=0.8×[1.04×(LVEDd+IVSD+LVPWD)3-LVEDd3]+0.6；BSA(m2)=0.006 1×身高+0.012 8×體質量-0.152 9；LVMI(g/m)=LVM(g)/BSA(m2)。左心房內徑指數(shù)(LADI)=LAD/體表面積。于心尖四腔心與心尖兩腔心切面，勾畫左心房面積(A2C)、(A4C)，測量二尖瓣環(huán)中點至左心房頂部的距離(L2C)、(L4C)，計算左心房容積與左心房容積指數(shù)。左心房容積=8π(A2C×A4C/L)/3=0.85×A2C×A4C/L。L是心尖兩腔與四腔切面中左心房長徑較小者。左心房最大容積為二尖瓣即將開放，心房最為飽滿，心電圖對應T波終末時的容積。左心房容積指數(shù)(LAVI)=左心房最大容積/體表面積。所有指標均測量3次，每個患者的指標水平均取平均值。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較：觀察組男29例，女19例，合并高血壓7例(14.58%)、高血脂5例(10.42%)；對照組男27例，女21例，合并高血壓6例(12.50%)、高血脂7例(14.58)。2組患者在年齡、性別分布、病程、體質量指數(shù)(BMI)、合并基礎疾病方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組患者血糖控制情況：治療24周后，2組患者FPG、2 h PG、HbA1c均顯著降低(P<0.05)，觀察組各指標水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者血糖控制情況

2.3 2組患者治療前后心臟重構指標變化情況：治療24周后，2組患者IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均顯著降低(P<0.05)，且觀察組各指標水平顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后E/A顯著降低(P<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后左心室結構變化情況

表3 2組患者治療前后左心室結構變化情況

3 討論

本研究顯示，觀察組在常規(guī)治療的基礎上給予二甲雙胍聯(lián)合坎地沙坦酯治療DCM，在血糖控制與心臟重構方面均有顯著的作用(實驗分組時描述對照組是常規(guī)治療，未加用二甲雙胍，討論時描述對照組單獨采用二甲雙胍治療DCM，前后矛盾)，F(xiàn)PG、2 h PG、HbA1c、IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均顯著降低(P<0.05)。二甲雙胍是目前國內外糖尿病治療指南中的首選降糖藥物，在臨床中有廣泛的應用，不僅能夠控制血糖，還能夠減輕體質量，更重要的在于能夠降低體脂質量，增加非脂質質量，提高基礎代謝率，減少熱量貯存，提升脂聯(lián)素等有益因子，降低同型半胱氨酸水平等有害因子，對血糖、血脂、金飲食控制的作用是其他降糖藥物無法獲得的。同時，二甲雙胍的心臟保護、心臟重構抑制功能也是目前臨床上關注的重點與熱點。動物模型也顯示，二甲雙胍對左心室短軸縮短率、左室舒張末期壓力有顯著的改善作用[6]。另有動物實驗顯示，二甲雙胍可顯著改善DCM大鼠機體狀態(tài)，提高大鼠左心室最大收縮/舒張速率，增加心排量，降低IVSD與LVPWD，降低大鼠心肌膠原含量與IST值，對DCM大鼠模型心室重塑有顯著的抑制作用[7]。二甲雙胍主要通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑實現(xiàn)降糖作用。AMPK被激活后，能夠使多種底物分子磷酸化，進而調節(jié)能量代謝。動物實驗顯示，AMPK在心肌肥厚中有重要作用，二甲雙胍可通過激活AMPK的方法實現(xiàn)抗心肌肥厚的作用，對于高血壓合并2型糖尿病患者的心肌肥厚程度有顯著的抑制作用，且多因素分析顯示，服用二甲雙胍是LVPWD、LVMI的獨立影響因素，通過抑制心肌肥厚改變高血壓合并2型糖尿病患者的心室重塑，且病程越長，效果越顯著[8]。此外，DCM的心肌纖維化是其重要病理學改變，對DCM的發(fā)生與進展有重要作用，二甲雙胍能夠降低血清中的轉化生長因子-β(TGF-β)、Smad3及IL-6等的水平，減輕心肌纖維化嚴重程度，發(fā)揮心肌纖維化與心臟保護作用[9]。本研究結果提示，二甲雙胍對DCM患者的心臟重構有明顯的抑制作用，對患者心臟舒張、收縮功能障礙的治療有明顯的效果。

對于坎地沙坦酯與二甲雙胍聯(lián)合使用時心臟重構抑制作用的研究仍然較少，且主要集中于高血壓性心臟病的研究。研究顯示，坎地沙坦酯與二甲雙胍聯(lián)合使用，對肥胖型高血壓患者的左心室重構有顯著的逆轉作用，患者IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI降低更為顯著，且不良反應較少，患者耐受性良好，但坎地沙坦酯與二甲雙胍聯(lián)合使用在DCM中的效果仍然缺乏臨床證據(jù)。本研究顯示，兩種藥物聯(lián)合使用，患者FPG、2 h PG、HbA1c、IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI、LADI、LAVI均顯著降低(P<0.05)，且治療后各指標水平均顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后E/A顯著降低(P<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)，提示兩種藥物聯(lián)合使用對DCM患者的心臟重構有顯著的逆轉作用。同時，兩種藥物發(fā)揮了良好的協(xié)同治療作用，從收縮功能與舒張功能兩方面改善了患者的心臟功能。但本研究樣本量較少，且缺乏長期跟蹤隨訪，要獲得更多的臨床證據(jù)，仍然需要大樣本量、長期研究。