嬰幼兒活體肝移植術(shù)中血糖變化特征及影響因素分析

陳國立，黃一樂，陳哲穎

肝臟移植是目前治療終末期肝病最為有效的方法之一，也是器官移植手術(shù)中難度較大、護(hù)理管理較為復(fù)雜的手術(shù)[1]。近年來，嬰幼兒活體肝移植已在國內(nèi)外廣泛開展[2]。血糖是手術(shù)患者的重要體征之一，正常情況下，血糖能夠維持相對穩(wěn)定依賴于體內(nèi)完整高效的血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)，肝臟是維持血糖濃度恒定和血糖代謝的主要器官。2016年圍術(shù)期血糖管理專家共識中推薦圍術(shù)期血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，圍術(shù)期血糖異常包括高血糖、低血糖及血糖波動(dòng)[3]。有研究表明，肝移植患者由于術(shù)中存在無肝期和新肝期，這兩個(gè)階段會影響肝臟對血糖的正常調(diào)控[4]，而肝移植患兒全身狀況差、體質(zhì)量輕、呼吸循環(huán)儲備量小、對大手術(shù)耐受性差，術(shù)中極易出現(xiàn)血糖大范圍波動(dòng)及血糖異常的發(fā)生[5]。研究表明，圍術(shù)期血糖異常會增加患者的病死率、感染率、切口不愈合及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率，延長住院時(shí)間，影響遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。因此，本研究旨在探討活體肝移植手術(shù)患兒術(shù)中血糖異常情況、變化趨勢及血糖波動(dòng)幅度并分析其影響因素，為制定適用于肝移植患兒術(shù)中血糖管理標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2018年8月至2019年6月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行活體肝移植手術(shù)的患兒196例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)方式為活體肝移植，月齡0～36個(gè)月；②原發(fā)疾病為膽道閉鎖或者膽道閉鎖葛西術(shù)后，代謝性肝病，肝母細(xì)胞瘤；③患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中二次阻斷肝門靜脈，或術(shù)中嚴(yán)重出血，或死亡；②術(shù)中使用胰島素；③合并腎功能異常。本研究獲得醫(yī)院倫理審查委員會審查通過。

1.2方法

1.2.1血糖監(jiān)測方法 患兒均采取靜脈呼吸復(fù)合麻醉，分別于無肝期前(從手術(shù)開始至肝門靜脈阻斷)、無肝期(肝門靜脈阻斷至新肝移植結(jié)束肝門靜脈開放)、新肝期(肝門靜脈開放至手術(shù)結(jié)束)3個(gè)時(shí)間段由麻醉師通過患兒的動(dòng)脈導(dǎo)管抽取動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)獗O(jiān)測，每次動(dòng)脈血?dú)馑槿〉难吭?.5～1.0 mL?；純壕褂猛慌_西門子RAPIDPoint 500血?dú)夥治鰞x，測得的動(dòng)脈血?dú)庋亲鳛榛颊邔?yīng)時(shí)間的血糖值。

1.2.2數(shù)據(jù)收集 從患兒病例及手術(shù)記錄中獲得資料數(shù)據(jù)。①患兒一般資料：性別，年齡，身高，體質(zhì)量。②手術(shù)相關(guān)資料：患兒ASA評分，術(shù)中出血量，尿量，術(shù)中補(bǔ)液量，手術(shù)時(shí)間，麻醉時(shí)間，無肝期總時(shí)間。③血糖：麻醉誘導(dǎo)后即刻(T1)，無肝期前5 min(T2),無肝期15 min(T3)，新肝期15 min(T4)，新肝期1 h(T5)，新肝期2 h(T6)，新肝期3 h(T7)7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖值。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與分析，采用t檢驗(yàn)，單因素方差分析和多元線性回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患兒一般資料 196例中，男95例，女101例；年齡3個(gè)月至1歲138例，1～歲35例，2～3歲23例。體質(zhì)量4.40～kg 39例，6.1～kg 49例，7.1～kg 48例，8.1～10 kg 36例，10.1～16.0 kg 24例。ASA分級為1級5例，2級45例，3級136例，4級10例。術(shù)前診斷為先天性膽道閉鎖127例，膽道閉鎖葛西術(shù)后44例，其他25例(包括尿素循環(huán)代謝紊亂3例，急性肝衰竭3例，瓜氨酸血癥2例，半胱氨酸血癥1例，阿拉基綜合征3例，鳥氨酸血癥3例，膽汁淤積4例，肝母細(xì)胞瘤1例，甲基丙二酸血癥2例，丙氨酸代謝障礙1例，糖原累積病1例，尼曼匹克病1例)。手術(shù)時(shí)長221～652(341.13±60.71)min，麻醉時(shí)長275～698(416.41±57.59)min，術(shù)中出血量100～600(169.39±94.90)mL，尿量140～600(230.28±119.13)mL，無肝期時(shí)長22～69(35.14±9.00)min，術(shù)中補(bǔ)液量1050～2450(1 591.43±183.72)mL，其中膠體溶液250～725(314.29±35.44)mL、晶體溶液885～2075(1 277.14±153.92)mL。

2.2患兒各時(shí)間點(diǎn)血糖情況 根據(jù)2016年圍術(shù)期血糖管理專家共識[3]，<7.8 mmol/L為圍術(shù)期低血糖，>10.0 mmol/L為圍術(shù)期高血糖?；純焊鲿r(shí)間點(diǎn)血糖情況見表1。

2.3患兒各時(shí)間點(diǎn)血糖值及與前一時(shí)點(diǎn)血糖差異性分析 見表2。

表1 患兒術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)血糖情況(n=196) 例(%)

項(xiàng)目T1T2T3T4T5T6T7FP血糖5.89±2.347.10±2.415.82±2.559.40±2.8410.02±3.289.08±3.117.72±2.133.4310.025t--5.0008.937-20.258-2.6666.3278.078P- 0.0000.000 0.000 0.0080.0000.000

2.4患兒術(shù)中血糖波動(dòng)幅度統(tǒng)計(jì) 血糖波動(dòng)是指血糖在高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，血糖波動(dòng)幅度定義為在整個(gè)手術(shù)過程中血糖波動(dòng)的高峰值與低谷值之間的差值。196例患兒術(shù)中血糖波動(dòng)1.70～17.90(6.66±3.12)mmol/L。其中血糖波動(dòng)幅度0～4.00 mmol/L 36例(18.4%)，波動(dòng)幅度4.01～7.00 mmol/L 91例(46.4%)，波動(dòng)幅度7.01～10.00 mmol/L 45例(23.0%)，波動(dòng)幅度>10.00 mmo/L 24例(12.2%)。

2.5不同特征患兒術(shù)中血糖波動(dòng)值比較 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目見表3。

2.6患兒術(shù)中血糖波動(dòng)的多因素分析 以患兒術(shù)中血糖波動(dòng)值作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間與術(shù)前診斷作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果僅患兒體質(zhì)量(4.4～6.0 kg=1，6.1～kg=2，7.1～kg=3，8.1～kg=4，10.1～16.0 kg=5)進(jìn)入回歸方程，結(jié)果見表4。

3 討論

3.1患兒術(shù)中血糖異常及波動(dòng)情況分析 本研究結(jié)果顯示，患兒低血糖發(fā)生的主要時(shí)段在麻醉誘導(dǎo)后、無肝期前5 min和無肝期15 min 3個(gè)時(shí)段，發(fā)生率分別為81.6%、68.4%和85.2%。原因可能是長時(shí)間的術(shù)前等待及禁食禁飲，致使患兒進(jìn)入手術(shù)室時(shí)血糖往往低于7.8 mmol/L[6]。肝移植患兒本身存在肝功能不全，致使低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)中又處于全麻鎮(zhèn)靜的狀態(tài)，低血糖癥狀經(jīng)常會被掩蓋，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致患兒術(shù)中低血糖的發(fā)生率較高。2016年圍術(shù)期血糖管理專家共識[3]明確指出，圍術(shù)期低血糖的危害超過高血糖，發(fā)生一次低血糖圍術(shù)期的死亡率即可增加。因此，應(yīng)加強(qiáng)病區(qū)護(hù)士圍術(shù)期血糖管理知識的培訓(xùn)和患者在術(shù)前準(zhǔn)備階段的血糖調(diào)控，使其以正常血糖的狀態(tài)進(jìn)入手術(shù)階段。手術(shù)室工作人員面對術(shù)前低血糖的患兒應(yīng)注意含糖液體的補(bǔ)充，盡快恢復(fù)患兒血糖至正常水平。術(shù)中高血糖發(fā)生的主要時(shí)段在新肝期，本研究中新肝期15 min和新肝期1 h時(shí)高血糖發(fā)生率分別為37.2%和47.4%，可能是因?yàn)樾赂我浦餐瓿珊?，肝門靜脈開放，移植肝中大量的葡萄糖隨新肝血流灌注釋放入血[7-8]，致使血糖上升甚至達(dá)到高血糖的程度。有研究表明，圍術(shù)期高血糖的發(fā)生會增加患者的死亡率，增加切口感染、切口不愈合、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，影響患者的免疫功能，加重腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致酸堿平衡紊亂等。因此，在新肝期應(yīng)警惕患兒術(shù)中高血糖發(fā)生，在患兒術(shù)中無肝期與新肝期等血糖異常的高危時(shí)刻增加血糖監(jiān)測次數(shù)，并對異常血糖采取及時(shí)有效的措施，保持患兒血糖在正常范圍內(nèi)。

項(xiàng)目例數(shù)血糖值FP月齡(月) 0～1387.16±3.157.0690.001 12～355.82±2.46 24～36234.91±2.98體質(zhì)量(kg) 4.4～397.85±3.924.8020.001 6.1～497.00±2.75 7.1～486.98±2.78 8.1～365.61±2.47 10.1～16.0244.99±2.92術(shù)前診斷 膽道閉鎖1277.09±3.253.6580.028 葛西術(shù)后445.74±2.62 其他256.09±2.88麻醉時(shí)長(min) 275～214.55±4.745.1920.002 301～806.84±3.22 401～996.30±2.81 501～698157.05±3.13

表4 患兒術(shù)中血糖波動(dòng)的多因素分析(n=196)

注：R2=0.104，調(diào)整R2=0.085，F(xiàn)=5.554，P=0.000。

血糖波動(dòng)又稱血糖變異性，是指血糖在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)[9]。本研究測得196例活體肝移植患兒術(shù)中血糖平均波動(dòng)(6.66±3.12)mmol/L。文獻(xiàn)表明，術(shù)中大幅度血糖波動(dòng)比穩(wěn)定的術(shù)中高血糖對患者造成的危害更大，血糖大幅度波動(dòng)會加重腦部缺血缺氧和腎臟損傷，導(dǎo)致術(shù)后炎癥反應(yīng)，術(shù)后高血糖、心肌缺血、心律失常、房顫等并發(fā)癥的發(fā)生率增高，監(jiān)護(hù)室滯留時(shí)間和住院時(shí)間延長，死亡率增高，影響患者的短期預(yù)后[10-12]。對于肝移植手術(shù)患者術(shù)中血糖波動(dòng)的研究較少，Hur等[13]的研究結(jié)果表明術(shù)中血糖波動(dòng)是肝移植手術(shù)患者術(shù)后急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Park等[14]發(fā)現(xiàn)術(shù)中血糖變異度大是肝移植患者再次手術(shù)的影響因素。由此可見血糖波動(dòng)是影響患者預(yù)后的重要因素，對嬰幼兒更是如此。手術(shù)室護(hù)理人員應(yīng)努力減小患兒術(shù)中血糖波動(dòng)，維持患兒術(shù)中血糖平穩(wěn)。然而術(shù)中血糖波動(dòng)幅度控制的正常范圍還未有定論，Egi等[15]的研究認(rèn)為血糖波動(dòng)≤3.00 mmol/L患者會受益，穆東亮等[10]和蘇建林等[12]的研究均表明血糖波動(dòng)水平≤2.20 mmol/L時(shí)不會明顯增加患者并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，大部分患兒血糖波動(dòng)幅度大于4.00 mmol/L，甚至有12.2%的患兒血糖波動(dòng)幅度大于10.00 mmol/L。這可能是由于肝移植患兒存在特殊的無肝期和新肝期，血糖波動(dòng)幅度要比一般手術(shù)患兒大。提示適用于普通患者的血糖變化閾值與血糖控制指南可能并不適用于所有患者，尤其是肝移植手術(shù)患兒。因此，需要更多的臨床證據(jù)來分析不同血糖波動(dòng)幅度與肝移植患兒預(yù)后之間的相關(guān)性，形成適用于肝移植患兒的術(shù)中血糖管理指南，這也是今后的研究方向。

3.2患兒術(shù)中血糖變化趨勢及原因分析 從手術(shù)開始至無肝期前，患兒血糖保持上升的原因可能來自于胰島素抵抗和手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)兩個(gè)方面。胰島素抵抗是指胰島素的外周靶向組織包括肌肉、肝臟、脂肪等對內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于生理劑量的反應(yīng)，引發(fā)患兒血糖升高[16]。手術(shù)和麻醉刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，致使交感神經(jīng)興奮，炎性反應(yīng)因子、兒茶酚胺類因子釋放，皮質(zhì)醇代謝性增多以及升糖激素釋放，包括胰高血糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、生長激素等[17]。終末期肝病患兒存在長期的胰島素抵抗，在手術(shù)應(yīng)激和自身因素的綜合作用下，患兒血糖在無肝期前呈現(xiàn)上升趨勢，這與劉巍等[18]研究的結(jié)果一致。進(jìn)入無肝期，由于肝臟血流的阻斷，致使機(jī)體失去了肝臟對血糖的調(diào)控作用，患兒本身糖原儲備量少，又處于術(shù)中快速的新陳代謝狀態(tài)，肝臟內(nèi)儲藏的肝糖原無法快速轉(zhuǎn)化為葡萄糖對血糖進(jìn)行補(bǔ)充，導(dǎo)致血糖顯著下降。李士通等[19]研究的非轉(zhuǎn)流經(jīng)典原位成人肝移植在無肝期這一階段得出了與本研究一致的結(jié)果。但是Park[20]通過對210例活體肝移植患者術(shù)中血糖監(jiān)測繪制出的術(shù)中血糖變化曲線顯示，在無肝期血糖保持上升趨勢。其原因可能與患者年齡、術(shù)前診斷、國內(nèi)外術(shù)中用藥不同等因素有關(guān)。兒童較成人而言，新陳代謝快但葡萄糖儲備少，血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)育不完善，因而更容易造成血糖下降[18]。新肝移植結(jié)束開放肝門靜脈，患兒進(jìn)入新肝期，新肝血流重新灌注，患兒血糖在短時(shí)間內(nèi)劇烈上升，甚至遠(yuǎn)超正常水平，可能有以下原因：無肝期供肝保存的器官保存液中含有高濃度葡萄糖，伴隨著新肝血流入血[7]；供肝在低溫儲存的環(huán)境中無氧酵解，分解大量的肝糖原，伴隨著缺血性損傷，葡萄糖跨出細(xì)胞膜進(jìn)入組織液，參與體液循環(huán)[21]；同時(shí)患兒肝外組織如胃腸道淤血缺氧，無氧酵解增加，糖原大量分解[22]；新肝血流灌注的同時(shí)使葡萄糖大量釋放入血，導(dǎo)致患兒血糖急劇上升。血糖達(dá)到峰值后，隨著新肝功能的恢復(fù)，肝臟重新發(fā)揮作用開始對機(jī)體血糖進(jìn)行調(diào)控，新肝期時(shí)期的異常高血糖也逐漸轉(zhuǎn)為下降趨勢，因此肝移植患者新肝期血糖下降至正常水平也是評判新肝功能以及肝移植是否成功的重要指標(biāo)[23-24]。

本研究結(jié)果表明，體質(zhì)量是肝移植患兒術(shù)中血糖波動(dòng)幅度的獨(dú)立影響因素，患兒體質(zhì)量越輕，術(shù)中血糖波動(dòng)幅度越大。這可能是由于患兒體質(zhì)量輕，新陳代謝快，氧耗率高，糖和脂肪等儲備量少，對術(shù)前長時(shí)間禁食禁飲的耐受性差[5]，同時(shí)，患兒體質(zhì)量越輕，體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)發(fā)育越不完善[4，21]，這些均易導(dǎo)致體質(zhì)量較輕的患兒術(shù)中出現(xiàn)較大的血糖波動(dòng)?？v觀國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，大部分研究聚焦于手術(shù)患者術(shù)中血糖異常情況的發(fā)生及其相應(yīng)的影響因素上，較少有分析手術(shù)患者術(shù)中血糖波動(dòng)幅度影響因素的研究[12，25-26]，一定程度上表明醫(yī)護(hù)人員對于手術(shù)患者/患兒術(shù)中血糖波動(dòng)的認(rèn)知還存在不足。因此，管理者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理人員有關(guān)術(shù)中血糖管理的培訓(xùn)，手術(shù)室護(hù)士應(yīng)該加強(qiáng)手術(shù)患兒個(gè)體化的血糖管理，對于低體質(zhì)量的肝移植患兒以及其他易發(fā)生術(shù)中大幅度血糖波動(dòng)的高危人群，術(shù)中格外注意血糖監(jiān)測，尤其是在血糖劇烈波動(dòng)的高危時(shí)刻，保證患兒的血糖維持在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)，以利于患兒術(shù)后康復(fù)。

術(shù)中血糖異常會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，肝移植患兒由于本身一般條件差，手術(shù)創(chuàng)傷大且存在特殊的無肝期和新肝期，易導(dǎo)致術(shù)中血糖異常與大幅度血糖波動(dòng)，在無肝期前及無肝期應(yīng)警惕患兒低血糖的發(fā)生，在新肝期應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患兒是否發(fā)生高血糖，體質(zhì)量越輕的患兒術(shù)中血糖波動(dòng)幅度越大。因此手術(shù)室護(hù)理人員應(yīng)正確識別高危人群與高危時(shí)刻，加強(qiáng)肝移植患兒的血糖監(jiān)測與管理。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，患兒體質(zhì)量是其術(shù)中血糖波動(dòng)幅度的影響因素，但僅可解釋8.5%的變異度，說明本研究納入的影響因素不足，有待今后進(jìn)一步研究。目前肝移植患兒的術(shù)中正常血糖波動(dòng)趨勢及閾值還未有定論，應(yīng)開展肝移植患兒術(shù)中血糖相關(guān)基礎(chǔ)研究，進(jìn)行多學(xué)科合作，分析患兒術(shù)中血糖波動(dòng)趨勢及幅度對患兒預(yù)后的影響，為肝移植患兒術(shù)中血糖管理指南的制定提供依據(jù)。