睪丸生精功能障礙的促生精治療

施長春 白文俊

1. 天津南開天孕醫(yī)院泌尿男科（天津 300381）；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿男科（北京 100044）

睪丸內(nèi)精子的產(chǎn)生主要受生殖內(nèi)分泌激素的調(diào)控，高濃度睪酮（Testosterone，T）的生精上皮及支持細(xì)胞環(huán)境是精子發(fā)生的必須條件。在生理情況下，下丘腦、 垂體及睪丸的內(nèi)分泌激素形成完整的反饋調(diào)控系統(tǒng)，促進(jìn)和調(diào)控精子的發(fā)生、成熟[1]。睪丸生精功能障礙是指因各種原因?qū)е虏G丸內(nèi)生精上皮（或生精組織）生精能力下降，生精細(xì)胞部分或全部發(fā)育阻滯，形成少精子或無精子，導(dǎo)致男性不育。目前臨床對睪丸生精功能障礙的治療方法主要包括藥物治療、 手術(shù)治療和輔助生殖。藥物治療在臨床上被廣泛使用，某些藥物也確實(shí)對患者有一定的積極治療作用，能提高自然妊娠或輔助生殖獲精率，也是絕大數(shù)患者首選的治療辦法，但它卻多是經(jīng)驗(yàn)性治療，效果也不十分確切。因此，掌握睪丸生精功能障礙的促生精治療適應(yīng)癥、 治療時(shí)機(jī)和注意事項(xiàng)，對提高臨床治療效果有重要意義。

一、睪丸生精功能障礙的病因與分類

按照睪丸生精功能障礙的病因和臨床特點(diǎn)可以歸納為三類： ①原發(fā)性睪丸生精功能障礙，如染色體異常、睪丸炎、無睪癥、隱睪、睪酮酶及LH 受 體(luteinizing hormone receptor，LHR)異常等；②繼發(fā)性睪丸生精功能障礙，包括下丘腦及以上因素（如先天性和獲得性促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone,GnRH） 不足、 體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲、Kallmann 綜合癥）和垂體因素（如垂體功能減退、腫瘤、高泌乳素血癥、單純LH/FSH 不足等）；③性激素作用異常（如雄激素受體異常、5α 還原酶缺乏、芳香化酶缺乏）和特發(fā)性因素，臨床以特發(fā)性生精功能障礙多見。

二、睪丸生精功能障礙的診斷與評估

1.精液分析：按照WHO 人類精液實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手冊（第五版） 標(biāo)準(zhǔn) （精 液 量≥1.5mL，精子濃度≥15×106mL，精子活力≥40%，精子正常形態(tài)≥4%）至少檢測兩次，可表現(xiàn)為弱精子癥、畸形精子癥、嚴(yán)重少精子癥或無精子癥。

2. 血清性激素： 是睪丸功能最直接最簡單的評估檢驗(yàn)依據(jù)，包括雌二醇（Estradiol，E2）、睪酮（T）、催乳素（Prolactin，PRL）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、 促 卵 泡 生 成 素 （Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）。根據(jù)結(jié)果分為三種情形：低促性腺激素性性腺功能減退（以下簡稱低促）、高促性腺激素性性腺功能減退（以下簡稱高促） 及正常性腺功能（以下簡稱正常促）。血清性激素水平與睪丸生精功能的關(guān)系見表1[1]。

3. 抑制素B：主要由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生，參與生殖內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌的調(diào)節(jié)。如果檢測值偏低則提示睪丸生精功能障礙。

4. 生殖系統(tǒng)彩超：檢測睪丸、附睪和前列腺、精囊發(fā)育狀態(tài)、形態(tài)、大小；排除精索靜脈曲張、輸精管發(fā)育不良或者擴(kuò)張及苗勒氏囊腫和射精管囊腫等。

5. 精液脫落細(xì)胞學(xué)分析： 精液生精細(xì)胞異常脫落是睪丸生精功能障礙的直接反應(yīng)和受損表現(xiàn)，健康人精液中生精細(xì)胞按數(shù)量、比例有序排出，呈常態(tài)脫落。如果生精細(xì)胞脫落的數(shù)量、比例及形態(tài)出現(xiàn)異常，將有可能引起睪丸生精功能障礙，導(dǎo)致不育。進(jìn)行精液脫落細(xì)胞學(xué)分析能夠觀察生精細(xì)胞和精子的發(fā)生、 發(fā)展的各個(gè)階段，能夠預(yù)測睪丸生精功能障礙的發(fā)展趨勢并進(jìn)行評估，為預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)[2]。

表1 血清性激素水平與睪丸生精功能的關(guān)系

6.精漿生化檢查：分析有助于了解附睪、前列腺、精囊腺功能，了解是否有精道梗阻或感染。

7.染色體核型和Y 染色體微缺失檢測：男性正常核型為46XY，異常核型形式較多，影響機(jī)制和結(jié)果也是復(fù)雜多變，如脆性X 染色體綜合征、易位、缺失、倒位、多體等。Y 染色體AZF 不同區(qū)域缺失預(yù)后各異：①AZFa 和（或）AZFb 區(qū)域缺失常導(dǎo)致唯支持細(xì)胞綜合征（sertoli cell only syndrome，SCOS），基本無法通過睪丸取精術(shù)（Testicular sperm extraction，TESE）獲得精子。②AZFc 缺失的男性患者，精液結(jié)果存在差異，可表現(xiàn)為無精子癥或者少弱精子癥，可經(jīng)過卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù) （Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）生育，但男性后代有遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

8. 睪丸活檢術(shù)：對手術(shù)獲取的睪丸組織，通過組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞種類來了解睪丸功能。生精功能障礙較輕的表現(xiàn)為部分生精細(xì)胞減少、成熟阻滯、局灶性生精障礙和混合型；嚴(yán)重者可表現(xiàn)為曲細(xì)精管嚴(yán)重玻璃樣變，直徑變小，支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞減少，生精細(xì)胞部分或完全萎縮，生精細(xì)胞也明顯減少甚至無生精細(xì)胞。臨床常以睪丸活檢作為睪丸功能的一線檢查評估方法，但筆者建議首選精液脫落細(xì)胞學(xué)分析結(jié)合性激素水平來綜合評估更好。因?yàn)榫好撀浼?xì)胞學(xué)與睪丸活檢結(jié)果基本一致，反映的睪丸狀態(tài)基本相同[2]，它最大的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)傷、可重復(fù)，能實(shí)時(shí)、動態(tài)觀察治療進(jìn)展，對療效評估和治療方案的選擇更有參考價(jià)值。睪丸活檢術(shù)為有創(chuàng)檢查，取材具有局域性，可重復(fù)性差，因此不建議作為一線檢查手段，兩種方法的比較見表2。

表2 精液脫落細(xì)胞學(xué)和睪丸活檢術(shù)比較

9. 中醫(yī)認(rèn)為腎藏精、主生殖，腎精的盛衰直接決定人體生長、發(fā)育和生殖，所有的臟器病變均以影響了腎藏精、主生殖的功能而導(dǎo)致不育，因此認(rèn)為腎精虧損是男性不育癥的根本病機(jī)，包括腎氣虛弱、淤血阻滯、濕熱下注、肝郁氣滯和氣血兩虛因素[3]。

三、睪丸生精功能障礙的促生精治療

本文討論的促生精治療方案是根據(jù)性激素結(jié)果分為“低促”、“正常促”、“高促”三類來展開論述。

（一）低促

可分為反饋機(jī)制正常和異常的低促。是由于下丘腦或垂體因素導(dǎo)致促性腺激素水平下調(diào)，睪丸內(nèi)源性睪酮分泌不足的一類疾病，性激素表現(xiàn)為LH、FSH 低或正常，T 絕對低。

1. 反饋機(jī)制正常的低促，如特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退 （idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH）、卡爾曼氏綜合征及高泌乳血癥等。

1.1 注射用絨促性素（HCG）2000～3000IU 聯(lián)合注射用尿促性素（HMG）75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月復(fù)查一次性激素和精液。HMG 具有促進(jìn)曲細(xì)精管發(fā)育、 生精細(xì)胞分裂和精子成熟；HCG 與LH 作用類似，促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌T。兩者合用可促進(jìn)生精細(xì)胞分裂，精子成熟。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，該方案治療男性IHH 患者2年生精率約在30%～50%[4]。

1.2 克 羅 米 芬25 ～50mg，po，qd?；?他 莫 昔 芬20mg，po，qd，每月復(fù)查一次性激素和精液。二者均系雌激素受體（Estrogen receptor，ER）調(diào)節(jié)劑，可阻斷雌激素（E） 對下丘腦和垂體前葉的負(fù)反饋，增加血清FSH 和LH 水平，提高T，刺激精子發(fā)生。

1.3 溴隱亭、卡麥角林等多巴胺激動劑，主要治療高泌乳素血癥 （Hyperprolactinemia，HPRL） 和垂體腺瘤。建議從小劑量開始逐漸遞增，每月復(fù)查一次性激素。多巴胺激動劑可使HPRL 患者的下丘腦功能恢復(fù)正常[5]，降低HPRL 對中樞抑制作用，增加FSH 和LH的釋放，增加T 合成與分泌, 促進(jìn)精子發(fā)生；對于頑固性HPRL,如單用多巴胺激動劑效果不佳，可以聯(lián)合ER調(diào)節(jié)劑，可明顯提高T 水平和精子活動力。因?yàn)镻RL 下降后，性腺軸恢復(fù)可能較慢，如此時(shí)補(bǔ)充外源性睪酮或者HMG+HCG 會進(jìn)一步抑制性腺軸, 如聯(lián)合小劑量的抗雌激素藥物，刺激垂體分泌促激素作用，臨床效果會更快更明顯[6]。HPRL 患者，要注意是否合并焦慮、抑郁等精神心理疾患，必要時(shí)請心理精神科醫(yī)生會診協(xié)同治療，提高療效。

1.4 GnRH 脈沖泵。模擬下丘腦GnRH 脈沖分泌獲得生育能力，是接近“下丘腦－垂體－性腺軸”生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法[4]。誘發(fā)青春期啟動的治療時(shí)間≤6月；在恢復(fù)生育能力時(shí)間則需≥6月。

2. 反饋機(jī)制異常的低促，如垂體柄中斷綜合征、空蝶鞍綜合征等。

HCG 2000～3000IU 聯(lián)合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次，每月復(fù)查一次性激素和精液。由于下丘腦-垂體之間反饋機(jī)制不健全，垂體不能自主分泌促激素或者分泌嚴(yán)重不足，不能用雌激素拮抗劑或芳香化酶抑制劑治療，只能靠外源性補(bǔ)充促性腺激素，直接作用于間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞，促進(jìn)生精細(xì)胞分化成熟。

（二）正常促

性激素水平均位于正常范圍內(nèi)，但T 值常在限值中線以下，精液分析為少、弱精子癥，極少成為無精子癥。如為無精子癥，需進(jìn)一步分析是否存在精道梗阻、射精/泌精障礙或生精基因異常等因素。

1. HCG 2000 ～3000IU 聯(lián) 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2-3 次，每月復(fù)查一次性激素和精液。作用機(jī)理見前（一）1.1 章節(jié)所述。

2.克羅米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。正常促時(shí)，E2對下丘腦更多的是抑制作用，克羅米芬和他莫昔芬的負(fù)性拮抗作用否定了E2對促激素的負(fù)反饋負(fù)性抑制作用，上調(diào)性腺軸，提高促激素水平，產(chǎn)生更多的T。

3、來曲唑2.5mg 或阿那曲唑1mg，po，qd 或qod，主要適用于因T／E 值偏低的少、弱精子癥患者，尤其是適用于肥胖患者。二者系芳香化酶抑制劑，可阻斷T 向E2的轉(zhuǎn)化，降低E2，減少它對下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，促性腺激素水平升高，有助于提高T 水平，促進(jìn)精子發(fā)育成熟[7]。正常的促性腺激素濃度的男性內(nèi)分泌失調(diào)用芳香化酶抑制劑治療可提高T 水平和T/E 值，提高精子參數(shù)，而單獨(dú)服用睪酮制劑并不能有效提高T 水平和精子參數(shù)[8]。

（三）高促

是以T 分泌減少，促性激素（LH 和FSH）反饋性升高為特征，臨床多表現(xiàn)為無精子或少精子癥。高促一般在青春期發(fā)育中、后期逐漸出現(xiàn)，青春期啟動后隨著性腺軸成熟，下丘腦的抑制閾值會逐步上調(diào)，當(dāng)睪丸分泌的T 和抑制素達(dá)不到這個(gè)閾值時(shí)就會出現(xiàn)高促。高促狀態(tài)下促性腺激素脈沖振幅相對降低，對間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的刺激由于自身的下調(diào)而減弱，出現(xiàn)T 水平低下，生精能力減弱甚至喪失。多數(shù)高促原因和病理機(jī)制不明確，臨床治療難度大，最終大多只能采取輔助生殖獲得后代。臨床上對于“高促”可以嘗試的治療方案如下：

1. HCG 2000 ～3000IU 聯(lián) 合HMG 75～150IU，ih/im，每周2～3 次。該方案為補(bǔ)救性HCG/FSH 治療，建議適用于睪丸體積大于5ml 者。睪丸體積小于5mL 者可直接嘗試行睪丸顯微取精術(shù)獲精行輔助生殖?！案叽佟睜顟B(tài)下，自身促性腺激素脈沖振幅相對降低，此時(shí)增加外源性促激素，直接作用于支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步提高內(nèi)源性睪酮，增加增殖細(xì)胞核抗原在精原細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)生殖細(xì)胞發(fā)育成熟，提高精子質(zhì)量、數(shù)量及睪丸取精術(shù)獲精率。

2. 克羅米芬10～50mg，po，qd 或qod，或他莫昔芬20mg，po，qd。高促時(shí)，E2對促性腺激素負(fù)反饋正性上調(diào)，使用克羅米芬和他莫昔芬后，負(fù)性拮抗作用被否定，降調(diào)性腺軸，提升內(nèi)源性睪酮水平。

3. 芳香化酶抑制劑（如來曲唑2.5mg 或者阿那曲唑1mg，po，qd 或qod）。作用機(jī)理見前（二）3 章節(jié)所述。

（四）其他治療

包括養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣和作息，保持良好的心態(tài)，及時(shí)行精索靜脈曲張結(jié)扎或隱睪下降固定術(shù)，聯(lián)合抗氧化、改善睪丸微循環(huán)（如胰激肽釋放酶等）治療等。

（五）中醫(yī)藥治療

中醫(yī)根據(jù)“腎藏精，主生殖”理論，以補(bǔ)腎法則作為基本治則，在辯證論治的基礎(chǔ)上正確靈活應(yīng)用補(bǔ)腎法，輔以疏肝、清熱利濕、活血化瘀、健脾益氣，兼顧調(diào)和腎陰腎陽，陰中求陽，陽中求陰[3]。

（六）促生精治療注意事項(xiàng)

1.使用HCG 和HMG 時(shí), 要警惕治療后生精能力反而更差的可能。因?yàn)橥庠葱浴半p促”不同于生理性脈沖刺激模式，是非脈沖的持續(xù)高輻刺激，治療后易出現(xiàn)人為的“低促”或生精細(xì)胞過渡刺激現(xiàn)象，導(dǎo)致生精能力更差或精子越來越少，需提前充分的醫(yī)患溝通和預(yù)見。

2.克羅米芬、他莫昔芬和芳香化酶抑制劑使用后T升高的同時(shí)，促性腺激素水平也會升高，此時(shí)支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均處于代償狀態(tài)，用藥時(shí)間長了可能會出現(xiàn)支持/間質(zhì)細(xì)胞失代償，嚴(yán)重者會導(dǎo)致生精能力進(jìn)一步衰竭，尤其在治療“高促”時(shí)更易出現(xiàn)。故需根據(jù)性激素和精液脫落細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果，適時(shí)調(diào)整藥物種類、劑量和頻率，將T、E2維持在限值中間值附近即可。芳香化酶抑制劑會導(dǎo)致E2水平降低，部分患者可能會出現(xiàn)性欲減退，一般停藥或減量后可自主恢復(fù)，建議提前做好醫(yī)患溝通。

3. 促生精治療時(shí)，患者如合并有甲狀腺功能減退、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時(shí)，需一并治療，并注意相應(yīng)藥物的副作用和禁忌癥。

4. 上述方案中除“低促”治療時(shí)間可以持續(xù)數(shù)月或更久外，其余情況的治療時(shí)間建議使用3～6 個(gè)月左右為宜，定期復(fù)查，如效果不佳及時(shí)調(diào)整治療方案。

四、結(jié)論與展望

睪丸生精功能主要受下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)控。下丘腦脈沖式產(chǎn)生和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），經(jīng)垂體的門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體，作用于腺垂體的促性腺激素細(xì)胞，分泌FSH 和LH。一般認(rèn)為LH 主要作用于間質(zhì)細(xì)胞，與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，引起并維持間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生T；FSH 主要作用于支持細(xì)胞，使后者產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白（ABP）和抑制素（inhibin），因此精子的產(chǎn)生需要正常水平的FSH 和LH 共同調(diào)控。ABP 與T 有很強(qiáng)的結(jié)合力，兩者結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到生精小管生精上皮及管腔中，在局部形成高濃度T 環(huán)境，促使生精細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟。

T 與睪酮受體結(jié)合，在支持細(xì)胞或肝臟經(jīng)芳香化而形成E2，與間質(zhì)細(xì)胞膜上ER 結(jié)合抑制T 產(chǎn)生形成負(fù)反饋，抑制下丘腦及垂體生殖激素的產(chǎn)生。然而內(nèi)分泌激素對精子發(fā)生的調(diào)控仍不是很清楚，T 只對精子發(fā)生過程的某些階段起作用，而非全部。在促性腺激素不足的患者中，補(bǔ)充外源性睪酮不能使睪丸內(nèi)達(dá)到生精所需的高濃度睪酮，且大劑量補(bǔ)充外源性睪酮還可抑制LH，使內(nèi)源性睪酮驟降而抑制精子發(fā)生。

綜述所述，精子發(fā)生受支持細(xì)胞、管周細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及生殖細(xì)胞在內(nèi)的復(fù)雜的內(nèi)分泌、 旁分泌及鄰分泌相互調(diào)節(jié)作用的調(diào)控。高濃度內(nèi)源性睪酮對精子的發(fā)生非常重要。利用內(nèi)分泌軸系中的負(fù)反饋?zhàn)饔?通過給予抗雌激素藥物或芳香化酶抑制劑,可減弱睪酮及其芳香化產(chǎn)物的持續(xù)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,增加內(nèi)源性促性腺激素的分泌, 而且還能去除雌激素對生精的副作用,恢復(fù)生精或提高精液質(zhì)量[9]。文中介紹的藥物治療多為經(jīng)驗(yàn)性內(nèi)分泌干預(yù)調(diào)控性腺軸，提高內(nèi)源性睪酮水平，促進(jìn)精子發(fā)生，治療效果在某種程度上可能有限的。這也促使我們更加努力，更深入的了解導(dǎo)致男性生殖潛能降低的病理生理機(jī)制，以期待摸索出更有效的治療方案[10]。

對于生精細(xì)胞完全缺失或促生精治療無效者，目前有人提出生物技術(shù)或?qū)⑹撬麄兊南Ｍ缛祟惻咛ジ杉?xì)胞治療，目前通過優(yōu)化多種成體干細(xì)胞分離純化和體外培養(yǎng)技術(shù)，改進(jìn)干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化條件，并對誘導(dǎo)細(xì)胞免疫表型、分化調(diào)控、生物特性、臨床應(yīng)用安全性評估進(jìn)行系統(tǒng)研究，為干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[1]。