急性冠脈綜合征患者血清HMGB1、cTnI、BNP、hs-CRP表達(dá)及其診斷價(jià)值

江文科，程卓，李錦良，張光平

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(佛山市順德龍江醫(yī)院)心血管內(nèi)科，廣東 順德 528318

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是臨床常見的心血管疾病，是一組以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂繼發(fā)不完全閉塞性血栓形成的臨床綜合征，包括心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[1-2]。臨床表現(xiàn)為胸骨后悶痛、惡心、呼吸困難、窒息感等，嚴(yán)重者甚至?xí)炟?，?yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，急性冠脈綜合征的早期診斷和早期治療干預(yù)，在臨床中具有十分重要的意義[3]。有研究顯示，炎癥因子可促進(jìn)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂脫落，是病情加重，參與了急性冠脈綜合征的發(fā)生[4]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein，HMGB1)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種致炎細(xì)胞因子，參與了諸多炎癥免疫應(yīng)答；心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin，cTnI)能敏感地反應(yīng)心肌損傷，是診斷心肌缺血較高的首選標(biāo)志物；腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是反應(yīng)心功能的可靠指標(biāo)，是急性冠脈綜合征患者死亡的最強(qiáng)大的預(yù)測物；超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，與心血管疾病的發(fā)生關(guān)系密切[5-6]。四種指標(biāo)與疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，但具體意義還需進(jìn)一步研究，因此，本研究通過觀察急性冠脈綜合征患者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP的水平，并分析其對病情預(yù)后評估的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年1月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的80例急性冠脈綜合征患者作為觀察組，選取同期在我院行體檢的健康志愿者65例作為對照組。觀察組中男性45例，女性35例；年齡48～80歲，平均(61.63±5.41)歲。對照組中男性39例，女性26例；年齡45～82歲，平均(61.84±5.69)歲。兩組受檢者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診急性冠脈綜合征均依據(jù)《急診快速診療指南》[7]制定的臨床標(biāo)準(zhǔn)；(2)均在本院進(jìn)行急性冠脈綜合征常規(guī)治療者；(3)行冠狀動脈造影證實(shí)至少一支主要冠狀動脈管腔狹窄程度≥50%者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有休克、惡性腫瘤或其他嚴(yán)重內(nèi)、外科疾病者(2)血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；(3)患有意識障礙、精神障礙無法配合研究者；(4)不愿意提供病歷資料供研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

1.3 方法 所有受檢者于清晨處于空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)采集8 mL靜脈血液標(biāo)本到肝素鈉抗凝管內(nèi)，于室溫靜置40 min后，離心血液樣本10 min，離心速度設(shè)為3 500 r/min，待血清分離后將其置于-70℃冷凍箱內(nèi)儲存以備檢測，采用7600全自動生化分析儀及配套試劑(日本日立公司生產(chǎn))來檢測hs-CRP水平，采用i2000全自動免疫發(fā)光分析儀及配套試劑(美國雅培ABOTT公司生產(chǎn))來檢測cTnI、BNP水平，采用HMGB1 ELISA試劑盒(英國Abcam公司生產(chǎn))來檢測HMGB1水平，以上四種指標(biāo)的檢測方法均嚴(yán)格按照儀器和試劑盒的說明進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組受檢者血清中的HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP指標(biāo)水平及其診斷效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析運(yùn)用Spearman相關(guān)分析方法，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP對急性冠脈綜合征的診斷價(jià)值，比較曲線下面積(AUC)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者血清中HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比較 觀察組患者血清sHMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比較(±s)

表1 兩組受檢者HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP水平比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)80 65 HMGB1(ng/mL)7.41±3.51 3.09±1.57 9.199＜0.05 cTnI(ng/mL)51.05±9.98 16.74±4.21 25.895＜0.05 BNP(pg/mL)83.57±11.91 34.57±8.17 28.205＜0.05 hs-CRP(mg/L)6.94±1.67 2.67±0.56 19.722＜0.05

2.2 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP對急性冠脈綜合征的診斷價(jià)值 HMGB1診斷急性冠脈綜合征的AUC為0.823，95%CI為0.753～0.893；cTnI診斷急性冠脈綜合征的AUC為0.811，95%CI為0.740～0.883；BNP診斷急性冠脈綜合征的AUC為0.825，95%CI為0.757～0.893；hs-CRP診斷急性冠脈綜合征的AUC為0.841，95%CI為0.778～0.904；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP聯(lián)合診斷急性冠脈綜合征的AUC為0.959，95%CI為0.931～0.988；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP聯(lián)合檢測的AUC均分別明顯高于HMGB1、cTnI、BNP、hs-CRP單獨(dú)檢測的AUC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.487、3.795、3.436、3.339，P＜0.05)；HMGB1+cTnI+BNP+hs-CRP聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確度和特異度分別為94.35%和92.16%。具體見圖1、表2、表3。

圖1 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測急性冠脈綜合征的ROC曲線

表2 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測急性冠脈綜合征的ROC曲線下面積(AUC)

2.3 觀察組患者血清HMGB1、cTnI、hs-CRP水平與BNP的相關(guān)性 觀察組患者的血清HMGB1、cTnI、hs-CRP水平與BNP之間呈正相關(guān)(r=0.760 3、0.826 4、0.374 9，P＜0.05)。

表3 血清HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測急性冠脈綜合征的診斷效能

3 討論

急性冠脈綜合征是冠心病的常見類型之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，引起炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥因子，使得血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流中斷，從而引起心肌缺血[8-9]。該病早期無典型表現(xiàn)，易出現(xiàn)誤診，且起病急，進(jìn)展迅速。因此，早期對急性冠脈綜合征患者進(jìn)行及時(shí)正確的診斷對疾病的治療及預(yù)后有重要意義[10-11]。

HMGB1是一種典型的核內(nèi)非組蛋白，廣泛分布于淋巴、肺、心、脾、腎等組織細(xì)胞內(nèi)，其作為一種重要的炎癥介質(zhì)，具有調(diào)節(jié)基因復(fù)制、重組及修復(fù)等功能[12-13]。有研究顯示，HMGB1是炎癥引發(fā)血管重構(gòu)的強(qiáng)力刺激因子，在急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色[14]。cTnI是對心肌細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用的重要生化指標(biāo)，被認(rèn)為是目前用于診斷急性冠脈綜合征常用的心肌損傷標(biāo)志物，其在正常生理情況下的濃度較低，而當(dāng)心肌發(fā)生損傷或破壞時(shí)，血清中的cTnI水平會明顯升高[15]。BNP是由左心室心肌細(xì)胞分泌的具有較高穩(wěn)定性質(zhì)的鈉尿肽，可用于評價(jià)左心室的收縮能力，能夠反映患者的心功能及相關(guān)預(yù)后情況。有研究顯示，當(dāng)心室負(fù)荷或血管炎引起血管損傷時(shí)，能刺激左心室心肌細(xì)胞分泌BNP[16]。hs-CRP是一種急性時(shí)相蛋白，作為一經(jīng)典炎癥標(biāo)志物，其水平變化在心血管疾病預(yù)后中發(fā)揮重要作用[17]。有研究顯示，在正常生理情況下，血清hs-CRP水平較低，當(dāng)發(fā)生急性冠脈綜合征時(shí)，其水平明顯升高[18]。

本研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征患者血清HMGB1、cTnI、BNP和hs-CRP水平明顯高于健康人群，且急性冠脈綜合征患者血清中HMGB1、cTnI、hs-CRP與BNP之間呈正相關(guān)關(guān)系，說明HMGB1、cTnI、BNP和hs-CRP在急性冠脈綜合征中表達(dá)較高，在急性冠脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，隨著疾病的嚴(yán)重程度而不斷變化，可作為早期診斷急性冠脈綜合征的重要指標(biāo)。這可能是因?yàn)镠MGB1是真核生物細(xì)胞內(nèi)的非組蛋白，當(dāng)患者發(fā)生急性冠脈綜合征時(shí)，其可通過與細(xì)胞膜受體結(jié)合，促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步增加HMGBl的分泌，從而增強(qiáng)炎性反應(yīng)；而cTnI是心臟細(xì)胞專有的調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)心臟細(xì)胞遭受破壞時(shí)，cTnI進(jìn)入血液，在發(fā)病1 h左右就能檢出；急性冠脈綜合征在發(fā)作時(shí)，心室壁壓力會由于心肌缺血而不斷升高，進(jìn)而導(dǎo)致左心室心肌細(xì)胞分泌大量BNP。此外，本研究還顯示，聯(lián)合檢測急性冠脈綜合征的AUC=0.959，95%CI為0.931～0.988，與各指標(biāo)單獨(dú)診斷急性冠脈綜合征的AUC比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且特異度、準(zhǔn)確度分別為92.16%、94.35%，明顯高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測，顯示出聯(lián)合檢測在診斷急性冠脈綜合征上具有更高的價(jià)值。但本次研究樣本較少，且未分析治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，今后研究仍需擴(kuò)大樣本量，延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間。

綜上所述，HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP參與急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展過程并起到關(guān)鍵作用。因此，患者血清中HMGB1、cTnI、BNP及hs-CRP的表達(dá)水平有助于及時(shí)且準(zhǔn)確地診斷急性冠脈綜合征，有利于疾病的早期治療干預(yù)，延緩病情發(fā)展。同時(shí)，上述指標(biāo)在急性冠脈綜合征患者血清中的變化情況也為靶向藥物治療急性冠脈綜合征提供了新思路。