血小板聯(lián)合D-二聚體對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

余信,蔣佳維,許華,王勇強(qiáng)

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津市急救醫(yī)學(xué)研究所，天津300192）

膿毒癥（sepsis）是宿主對(duì)感染反應(yīng)失衡并造成臟器損害的威脅生命的疾病［1］，是全世界范圍內(nèi)收住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）最常見的疾病之一［2］。炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)、血管內(nèi)皮屏障破壞及凝血與抗凝失衡是膿毒癥的常見病理生理改變［3］。凝血與抗凝失衡作為膿毒癥的發(fā)病機(jī)制之一，通過凝血系統(tǒng)的激活、抗凝途徑的下調(diào)及纖維蛋白溶解障礙發(fā)揮作用，失調(diào)的出-凝血可能導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），并形成微血管血栓，造成組織低灌注，甚至引起多器官功能障礙，極大增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［4］。血小板（platelet，PLT）和D-二聚體（D-dimer，D-D）是ICU常用的監(jiān)測(cè)危重患者的出-凝血指標(biāo)之一，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道PLT、D-D 是判斷膿毒癥患者預(yù)后的指標(biāo)［5-8］。Kim 等［9］認(rèn)為使用多個(gè)標(biāo)志物較單個(gè)標(biāo)志物能提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分類精度。趙永禎和李春盛［10］指出生物指標(biāo)聯(lián)合較單一指標(biāo)對(duì)膿毒癥和重度膿毒癥具有更好的診斷效果，那么將PLT 和D-D 聯(lián)合是否會(huì)幫助臨床醫(yī)師更好判斷膿毒癥病情及預(yù)后？本文采用回顧性分析的方式進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月到2019年3月收住在天津市第一中心醫(yī)院ICU 的膿毒癥患者的臨床資料，共納入病例214例。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；診斷符合2016 國際膿毒癥診療指南標(biāo)準(zhǔn)［1］，即存在感染，序貫性器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分≥2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；存在免疫性疾病或正在使用免疫抑制劑患者；入院前30 d 內(nèi)接受抗凝治療的患者；存在血液系統(tǒng)疾病患者；確診為惡性腫瘤的患者；孕產(chǎn)婦。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 （1）一般指標(biāo)：包括性別、年齡、既往慢性疾病史、感染部位等；（2）入院當(dāng)天的PLT、D-D、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、急性生理慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分、SOFA 評(píng)分等指標(biāo)；（3）患者入院后均按照指南接受膿毒癥規(guī)范治療，記錄患者28 d 預(yù)后，ICU住院時(shí)間及期間是否接受連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）等數(shù)據(jù)。

1.2.2 研究步驟 （1）采用回顧性分析，將入組的膿毒癥患者根據(jù)28 d 預(yù)后分為存活組和死亡組，比較兩組間一般指標(biāo)、PLT、D-D、PT、APTT、Fbg、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、ICU 住院時(shí)間及治療措施的差異；（2）選取單因素分析對(duì)預(yù)后有影響的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，尋找影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（3）繪制PLT、D-D、PLT聯(lián)合D-D 的受試者工作特征（ROC）曲線，比較3 項(xiàng)指標(biāo)對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；若P＜0.05，則納入單因素Logistic 回歸方程分析其對(duì)預(yù)后的影響，若P＜0.05，納入多因素Logistic 回歸方程分析其對(duì)預(yù)后的影響；繪制ROC 曲線，分析PLT、D-D、PLT聯(lián)合D-D 對(duì)膿毒癥患者28 d 預(yù)后的預(yù)測(cè)能力；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入膿毒癥患者214例，兩組性別構(gòu)成、高血壓、冠心病、感染部位構(gòu)成、PT、APTT、Fbg、ICU 住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；死亡組PLT 計(jì)數(shù)低于生存組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），死亡組APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、糖尿病例數(shù)、D-D、CRRT例數(shù)均高于生存組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 生存組與死亡組基本情況比較[±s,M(QR)]Tab 1 Comparison between survival group and death group[±s,M(QR)]

表1 生存組與死亡組基本情況比較[±s,M(QR)]Tab 1 Comparison between survival group and death group[±s,M(QR)]

項(xiàng)目 生存組 死亡組 t/χ2/Z P例數(shù)/例 122 92 / /年齡/歲 66.5±17.8 69.4±15.4 -1.3840.168男/例(%) 80（65.6） 61（66.3） 0.0120.911 APACHEⅡ評(píng)分/分 14（7） 20（9） -8.7870.000 SOFA 評(píng)分/分 8（5） 10（4） -4.1390.000基礎(chǔ)疾病高血壓/例（%） 27（22.1） 15（16.3） 1.1290.288糖尿病/例（%） 18（14.8） 29（31.5） 8.6040.003冠心病/例（%） 17（13.9） 12（13.0） 0.0360.850感染部位 7.7860.051呼吸系統(tǒng)/例（%） 60（49.2） 55（59.8） / /消化系統(tǒng)/例（%） 22（18.0） 20（21.7） / /泌尿生殖系統(tǒng)/例（%） 16（13.1） 3（3.3） / /其他/例（%） 24（19.7） 14（15.2） / /實(shí)驗(yàn)室檢查PLT/（×109/L） 167.4±84.5 81.4±63.7 8.1670.000 D-D/（μg/L） 3583.1±2207.26804.5±3073.2-8.9240.000 PT/s 13.7±6.2 13.1±4.9 0.8770.381 APTT/s 37.5±11.6 40.4±15.3 -1.5570.121 Fbg/（g/L） 3.3±1.6 3.0±1.5 1.1030.271治療措施CRRT/例（%） 15（12.3） 22（23.9） 4.6160.032 ICU 住院時(shí)間/d 12.4±5.0 11.1±5.9 1.7120.088

2.2 膿毒癥患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析 選取表1 中死亡組與生存組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 均與患者的預(yù)后相關(guān)（均P＜0.05），具體情況見表2。選擇APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 納入回歸方程，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PLT、D-D 是評(píng)價(jià)膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.01），見表2。

2.3 比較APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、PLT、D-D、PLT 聯(lián)合D-D 對(duì)膿毒癥患者28 d 預(yù)后的判斷價(jià)值 繪制ROC 曲線比較APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、PLT、D-D、PLT 聯(lián)合D-D 預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d病死率的能力，結(jié)果顯示PLT 聯(lián)合D-D 的AUC（0.872）高于APACHEⅡ評(píng)分的AUC，陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均高于單獨(dú)指標(biāo)，見圖1 及表3。

表2 評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的單/多因素Logistic 回歸分析Tab 2 Univariate/multivariate Logistic regression analysis for evaluating the prognosis of sepsis

圖1 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、PLT、D-D、PLT 聯(lián)合D-D 的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of APACHE II score, SOFA score, PLT, D-D,PLT combined with D-D

表3 PLT、D-D、PLT 聯(lián)合D-D 評(píng)估膿毒癥28d 預(yù)后的比較Tab 3 Comparison of 28-day prognosis of sepsis assessed by PLT,D-D and PLT combined with D-D

3 討論

膿毒癥時(shí)隨著內(nèi)皮細(xì)胞受損和大量炎癥介質(zhì)的釋放，PLT 和凝血因子被廣泛激活，誘發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，微循環(huán)中大量微血栓形成，造成PLT 和凝血因子被大量消耗，同時(shí)造成繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量纖溶酶，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，凝血反應(yīng)與抗凝反應(yīng)的失衡增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。

PLT 屬于無核細(xì)胞，在止血和凝血過程中發(fā)揮著重要作用［11］。PLT 計(jì)數(shù)減少在膿毒癥中很常見，患者在ICU 住院期間發(fā)病率可達(dá)20%～40%［12］，Claushuis等［13］和Thiery-Antier 等［14］認(rèn)為PLT 減少是其過度活化和消耗的結(jié)果。膿毒癥期間血小板減少的發(fā)生增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，PLT 計(jì)數(shù)被納入ICU 疾病嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)中，如SOFA 評(píng)分和多器官功能障礙評(píng)分（multiple organ dysfunction score，MODS）［15］。本研究表明PLT 預(yù)測(cè)膿毒癥28 d 預(yù)后的AUC 與靈敏度尚可，但是特異度欠佳，易對(duì)病情造成誤判。

活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再被活化的纖溶酶水解產(chǎn)生特異的降解產(chǎn)物稱為“纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP）”，而D-D 則是纖維蛋白降解產(chǎn)物之一，其質(zhì)量濃度的增加反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)［16］。Shorr 等［17］認(rèn)為，D-D升高增加膿毒癥發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）風(fēng)險(xiǎn)，使得膿毒性病死率提高，并且與FDP 相比，D-D 更能反映膿毒癥的病情。膿毒癥期間D-D 以及其他與凝血相關(guān)的生物標(biāo)志物顯著增加，尤其發(fā)生DIC 時(shí)［7］，但是PLT 聯(lián)合D-D 評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的方面的文章鮮有報(bào)道。

鑒于膿毒癥復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制，僅僅根據(jù)某一種生物標(biāo)志物評(píng)估整體病情的方式顯然有失偏頗，通過多種生物指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)似乎更能夠全面地判斷病情，從而實(shí)施更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療［18］。本研究通過ROC 曲線分析顯示PLT 聯(lián)合D-D 的AUC（0.872）與APACHEⅡ評(píng)分的AUC（0.850）相似，并高于SOFA 評(píng)分的AUC（0.664）以及PLT、DD 單獨(dú)的AUC（0.804、0.788），表明PLT 聯(lián)合D-D預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d 預(yù)后的能力高于單一指標(biāo)。PLT 聯(lián)合D-D 的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值較使用單一指標(biāo)均有提高，有效地彌補(bǔ)使用單一指標(biāo)的不足，有利于臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地把握膿毒癥患者的病情及預(yù)后。關(guān)于PLT 聯(lián)合D-D 評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的效能大于單一指標(biāo)，可能與以下兩個(gè)方面有關(guān)：一方面，PLT 和D-D 做為監(jiān)測(cè)出-凝血的指標(biāo)之一，反映了出-凝血過程的不同階段，聯(lián)合該兩項(xiàng)指標(biāo)可以更全面地監(jiān)測(cè)膿毒癥時(shí)凝血系統(tǒng)改變情況；另一方面，PLT 除了在止血和血栓過程發(fā)揮重要作用外，嚴(yán)重感染時(shí)，活化的血小板釋放大量的炎癥因子，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控，并且通過表達(dá)包括Toll 樣受體（Toll like receptors，TLRs）在內(nèi)的多種介質(zhì)活化免疫細(xì)胞，影響宿主免疫應(yīng)答［19］。因此，PLT 聯(lián)合D-D 是從凝血、炎癥、免疫多方面評(píng)估膿毒癥病情，顯然要比單一指標(biāo)更具優(yōu)勢(shì)。此外，本研究通過單因素及多因素Logistic 回歸分析顯示APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、PLT、D-D 是評(píng)價(jià)膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上，本研究認(rèn)為PLT 和D-D 是評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PLT 聯(lián)合D-D 評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后的能力大于單一指標(biāo)，這兩項(xiàng)指標(biāo)實(shí)際操作過程中簡便易得，能夠幫助臨床醫(yī)師更好的用于判斷膿毒癥患者預(yù)后，從而指導(dǎo)下一步治療。當(dāng)然，不足之處在于本研究為單中心、回顧性的觀察性研究，研究過程中容易產(chǎn)生偏倚，以后的研究中需要采取多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步探討PLT 聯(lián)合D-D 聯(lián)合評(píng)估膿毒癥預(yù)后的價(jià)值。