多層螺旋CT評(píng)估2型糖尿病患者心外膜脂肪體積與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

張雪松，劉 斌，杜丹丹

0 引 言

冠心病被認(rèn)為是多種因素綜合導(dǎo)致的一種復(fù)雜疾病，其中糖尿病是主要的危險(xiǎn)因素?！懊绹鴩夷懝檀冀逃?jì)劃成人治療組”提出糖尿病是冠心病的等危癥觀念，即無冠心病的糖尿病患者和既往有冠心病病史的非糖尿病患者有同樣的冠心病危險(xiǎn)性。這種新的理念的提出顯示糖尿病在冠心病發(fā)生及發(fā)展中的重要作用，應(yīng)引起廣大臨床醫(yī)師的重視[1]。心外膜脂肪組織是內(nèi)臟脂肪在心臟表面的堆積[1]。其分泌多種因子直接作用于冠狀動(dòng)脈，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[2-3]。本研究旨在利用多層螺旋CT(Multi-slice computed tomography，MSCT)評(píng)估2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心外膜脂肪組織體積(epicardial adipose tissue volume，EATV)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，為糖尿病合并冠心病的早期預(yù)防及臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者入組回顧性分析2015年12月至2018年3月于我院行冠狀動(dòng)脈CTA(coronary computed tomographic angiography，CCTA)檢查的患者為研究對象。根據(jù)冠心病及T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)入組181例患者。其中26例患者為支架植入術(shù)后予以排除，11例因冠狀動(dòng)脈狹窄程度無法評(píng)估排除，4例因正在服用激素類藥物排除，9例因肝臟或腎臟功能不全排除，最終獲得131例患者。根據(jù)臨床及CCTA結(jié)果將所有患者分為冠心病組(患有冠心病但無T2DM，n=45)、T2DM組(患有T2DM但無冠心病，n=44)、T2DM合并冠心病組(n=42)。另隨機(jī)選取同期行CCTA檢查且結(jié)果為陰性的非T2DM患者41例為對照組。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：右冠狀動(dòng)脈、左冠狀動(dòng)脈主干、左前降支或左旋支中至少有一支發(fā)現(xiàn)斑塊且狹窄程度≥50%。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 臨床基線資料統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史及高血壓病史；以及患者身高、體重、BMI。

1.3 實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)采取清晨空腹8 h靜脈血，利用全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C及LDL-C。

1.4 CCTA成像方法應(yīng)用GE discovery CT750進(jìn)行掃描。對于靜息心率>60次/min患者 ，檢查前30 min口服50～100 mg倍他樂克控制心率至60次/min以下。利用雙筒高壓CT注射器經(jīng)肘正中靜脈以4.0～5.0 mL/s速率注射歐乃派克(350 mg/100 mL) 60～90 mL ，再以同樣的流率靜脈注射生理鹽水約40 mL。選擇左冠狀動(dòng)脈開口層面作為監(jiān)測層面，使用團(tuán)注方法監(jiān)測主動(dòng)脈根部的時(shí)間密度變化，計(jì)算CCTA掃描的延遲時(shí)間，采用回顧性心電門控方法，自頭側(cè)至足側(cè)進(jìn)行掃描。掃描覆蓋范圍從氣管分叉層面掃描至膈肌下10 mm。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流300～600 mA，掃描層厚5 mm，重建層厚0.625 mm，DFOV 25.0 cm×25.0 cm。

1.5 EATV測量將受檢者鈣化積分序列導(dǎo)入GE ADW 4.7工作站。采用逐層繪制工具，沿心包勾畫，每隔3層勾畫一次。勾畫層面從左心耳上緣約1 cm至心尖部。設(shè)定心外膜脂肪組織CT值范圍為-250～-30 HU，利用閾值工具分隔該部分組織；最后利用體積測量工具測得EATV[5]。在所有172名研究對象中，隨機(jī)選取20名研究對象由同一名醫(yī)師不同時(shí)間(間隔1個(gè)月以上)測量EATV，用于分析EATV測量的可重復(fù)性分析。EATV測量示例見圖1。

a-d：沿心包逐層勾畫獲得心臟容積；e-h：設(shè)定脂肪閾值為-250～-30 HU，分隔心外膜脂肪組織；i：利用容積工具測得EATV

圖1 EATV測量方法示意圖

Figure 1 The measurement of EATV

1.6 Gensini積分系統(tǒng)根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)冠狀動(dòng)脈分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Gensini評(píng)分系統(tǒng)對冠心病的嚴(yán)重程度進(jìn)行定量評(píng)估[6]。在這一系統(tǒng)中，當(dāng)冠脈管腔狹窄<25%記1分，25%～50%記2分，51%～75%記4分，76%～90%記8分，91%～99%記16分，100%記32分。然后根據(jù)狹窄所在位置不同乘以不同權(quán)重系數(shù)。左冠狀動(dòng)脈主干權(quán)重系數(shù)為5，左前降支及左回旋支近段權(quán)重系數(shù)為2.5，左前降支中段權(quán)重系數(shù)為1.5，右冠狀動(dòng)脈、后降支、左前降支遠(yuǎn)段、第一對角支、鈍緣支及左回旋支遠(yuǎn)段權(quán)重系數(shù)為1，其余各血管權(quán)重系數(shù)

為0.5[6]。每例患者冠狀動(dòng)脈病變程度的最終積分為各分支積分之和。

2 結(jié) 果

2.1EATV測量一致性分析2次EATV測量的95%一致性界限為-5.71～4.75 cm3，Bland-Altman圖示EATV的測量具有良好的可重復(fù)性。見圖2。

圖 2 2次測量EATV的Bland-Altman分析結(jié)果

Figure 2 The Bland-Altman analysis of EATV which was measured twice by the same doctor

2.2基線與生化指標(biāo)比較各組間性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。冠心病組、T2DM組及T2DM合并冠心病組EATV、LDL-C及TC均高于對照組(P<0.05)。T2DM組TG水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表 1 各組間基線資料和EATV的比較

Table 1 Compare of the baseline data and EATV between the groups

項(xiàng)目對照組(n=41)冠心病組(n=45)T2DM組(n=44)T2DM合并冠心病組(n=42)F/χ2值P值男[n(%)]24(58.5)32(71.1)27(61.4)33(78.6)4.8660.182年齡( x±s,歲)57.66±10.4464.29±9.28?△58.25±10.7564.00±9.27?△5.5660.001BMI(kg/m2)23.35±3.1523.74±2.4525.64±2.91?#24.72±2.55?#5.9310.001EATV(cm3)115.44±27.95150.10±31.64?145.56±37.89?167.07±40.00?#△15.8810.000吸煙[n(%)]8(19.5)14(31.1)9(20.5)11(26.2)2.0730.557飲酒[n(%)]7(17.1)8(17.8)10(22.7)14(33.3)4.0710.254高血壓[n(%)]27(65.9)33(73.3)31(70.5)34(81.0)2.5290.470TC(mmol/L)3.70±0.594.19±0.99?4.43±0.95?4.32±1.57?3.7150.013TG(mmol/L)1.32±0.611.60±0.692.18±1.54?1.91±2.123.1020.028HDL-C(mmol/L)1.28±0.421.17±0.291.15±0.311.12±0.301.7770.153LDL-C(mmol/L)1.90±0.592.44±0.88?2.47±0.86?2.50±0.97?4.8360.003

與對照組比較，*P<0.05； 與冠心病組比較，#P<0.05； 與T2DM組比較，△P<0.05

2.3 EATV與糖尿病合并冠心病的關(guān)系Logistic回歸分析顯示，EATV、BMI及年齡是糖尿病并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病合并冠心病的Logistic回歸分析結(jié)果

Table 2 Results of logistic regression analysis of the diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

項(xiàng)目單因素分析OR(95%CI)P值多因素分析OR(95%CI)P值TC0.93(0.67～1.30)0.683--TG0.92(0.72～1.17)0.491--HDL-C0.65(0.16～2.66)0.553--LDL-C1.05(0.66～1.67)0.855--EATV1.02(1.00～1.03)0.0161.03(1.01～1.05)0.002性別2.31(0.89～6.00)0.086--吸煙史0.73(0.27～1.98)0.530--飲酒史0.59(0.23～1.53)0.275--BMI0.88(0.75～1.04)0.0280.75(0.59～0.96)0.020高血壓史0.56(0.21～1.54)0.260--年齡1.06(1.01～1.11)0.0131.09(1.02～1.17)0.013

2.4 EATV與糖尿病合并冠心病患者冠脈狹窄程度的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析顯示EATV與Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.528,P=0.000)。見圖3。

2.5 EATV預(yù)測糖尿病患者合并冠心病的價(jià)值ROC曲線顯示，曲線下面積為0.767(95%CI 0.655～0.879，P<0.01)，提示EATV對于預(yù)測糖尿病患者發(fā)生冠心病具有較高的準(zhǔn)確度。當(dāng)其值為151.67 cm3時(shí)，預(yù)測指數(shù)最大(0.528)，對應(yīng)靈敏度為0.684、特異度為0.844。見圖4。

圖3 EATV與Gensini積分的相關(guān)性分析

Figure 3 Correlation analysis between EATV and Gensini integral

圖4 EATV預(yù)測糖尿病患者發(fā)生冠心病的ROC曲線

Figure 4 The ROC curve of EATV in predicting coronary heart disease in diabetic patients

3 討 論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對于心外膜脂肪組織厚度或體積的測量已進(jìn)行多項(xiàng)研究。超聲心動(dòng)圖無輻射、準(zhǔn)確度較高且價(jià)格低廉，但是其只能測量心外膜脂肪組織的厚度而不能測量其體積[3]，而且對于肥胖患者具有明顯的局限性。心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)因其在軟組織顯示方面的獨(dú)特優(yōu)勢被認(rèn)為是EATV測量的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但由于其空間分辨率低、掃描時(shí)間長、費(fèi)用較高以及對機(jī)器設(shè)備要求較高等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制。隨著CT成像設(shè)備與掃描技術(shù)的快速發(fā)展，使得CCTA檢查以其快捷、無創(chuàng)、敏感性及特異性高等優(yōu)勢廣受臨床醫(yī)師青睞。CCTA不僅能觀察冠狀動(dòng)脈的狹窄程度、斑塊的位置、大小、形態(tài)及性質(zhì)，還能無侵入性、便捷地評(píng)估心外膜脂肪組織的體積[8]。本研究證實(shí)，利用MSCT測量心外膜脂肪組織的體積具有良好的可重復(fù)性，與祁榮興等[5]研究結(jié)果相符。

本次研究結(jié)果顯示與對照組比較，冠心病組、T2DM組及T2DM合并冠心病組EATV明顯升高，且T2DM合并冠心病組EATV高于T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Brouha等[9]研究結(jié)果相符。這可能是因?yàn)樘悄虿』颊咂は轮緝?chǔ)存能力受損，導(dǎo)致異位脂肪沉積[10-11]。這些異位沉積的脂肪特別是內(nèi)臟脂肪會(huì)增加胰島素抵抗。王強(qiáng)等[12]研究證實(shí)EATV與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，其相關(guān)性高于BMI。本研究還證實(shí)EATV是糖尿病合并冠心病的獨(dú)立影響因素。EATV與糖尿病合并冠心病患者的冠脈狹窄程度具有良好的相關(guān)性(r=0.528,P=0.000)，說明心外膜脂肪在糖尿病患者冠心病的發(fā)生及發(fā)展中可能發(fā)揮了重要的作用。心外膜脂肪起源于臟壁中胚層，直接圍繞心肌和冠狀動(dòng)脈，之間無筋膜分隔[2]。多種細(xì)胞群包括主要的炎癥細(xì)胞如淋巴細(xì)胞(CD3+)、巨噬細(xì)胞(CD68+)和肥大細(xì)胞已被確定為心外膜脂肪中的常駐細(xì)胞[13]。杜文濤等[14]對離體的心外膜脂肪組織和胸腔脂肪組織分別分析發(fā)現(xiàn)冠心病患者心外膜脂肪組織中基質(zhì)蛋白酶2及磷脂酶A2表達(dá)水平較無冠心病者明顯升高，而胸腔脂肪組織中兩者的表達(dá)水平無顯著差異，說明心外膜脂肪組織不僅是一個(gè)能量儲(chǔ)存器官，更是一個(gè)內(nèi)分泌器官，其分泌的促炎脂肪因子、血管活性因子及生長因子在缺乏解剖屏障的情況下能夠通過旁分泌或自分泌途徑直接向冠狀動(dòng)脈和心肌發(fā)出信號(hào)，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，強(qiáng)力收縮血管、激活巨噬細(xì)胞，增加氧化應(yīng)激及固有炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[2-3，15]。有研究顯示，EATV越大，冠狀動(dòng)脈狹窄程度越高，累及的冠狀動(dòng)脈支數(shù)越多[16]。Keresztesi等[17]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，部分切除動(dòng)脈粥樣硬化性小豬模型前降支周圍的脂肪組織能夠阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)一步證實(shí)EATV的增加會(huì)提高冠心病的發(fā)生率。

T2DM是一種以高血糖為特征的慢性疾病，可引發(fā)一系列并發(fā)癥，其中心血管疾病是最主要的并發(fā)癥，約有29.7%的糖尿病患者死于冠心病[18]。對于糖尿病患者，由于神經(jīng)損傷、疼痛閾值較高及β內(nèi)啡肽水平升高等原因，其心絞痛及心肌梗死的發(fā)作常為無痛性，致使診斷易被延誤，發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，因此對于糖尿病患者，早期進(jìn)行冠心病的篩查及預(yù)防具有重要意義。Zhou等[20]研究證實(shí)EATV可顯著改善冠心病的預(yù)測，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素和冠狀動(dòng)脈鈣化積分。本研究結(jié)果顯示，EATV對于糖尿病患者發(fā)生冠心病具有較高的診斷價(jià)值，當(dāng)其值為151.67 cm3時(shí)，預(yù)測指數(shù)最大(0.528)，此時(shí)靈敏度為0.684、特異度為0.844。以151.67 cm3為診斷糖尿病合并冠心病的臨界值，計(jì)算其陽性預(yù)估值為69.2%，陰性預(yù)估值為84.4%，具有一定的臨床使用價(jià)值，提示當(dāng)糖尿病患者EATV大于151.67 cm3時(shí)，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生警惕，及早干預(yù)以預(yù)防冠心病的發(fā)生。

在此次研究中，TC、TG、HDL-C及LDL-C均不是糖尿病合并冠心病的影響因素，推測原因?yàn)椴糠只颊哒谑褂盟☆愃幬镏委煿谛牟』蚰X梗死等心腦血管疾病，因而測得的數(shù)據(jù)不能完全反映其真實(shí)水平。BMI為糖尿病合并冠心病的保護(hù)因素，可能是因?yàn)樘悄虿『喜⒐谛牟∈且环N長期慢性疾病，而這種長期慢性疾病會(huì)導(dǎo)致患者體重減輕。

本研究的缺陷在于未對糖尿病病程進(jìn)行分組分析，抗糖尿病藥物也可能對結(jié)果造成影響[21]；此外，由于該研究為回顧性研究，我們的研究結(jié)果無法推斷因果關(guān)系，因此EATV對糖尿病合并冠心病的確切作用有待于進(jìn)一步大樣本深入研究。

總之，EATV與糖尿病患者冠心病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。利用CCTA檢查不僅能發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，還能評(píng)估EATV，值得臨床推廣。