沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭患者的臨床療效觀察

李崇耀，張曼，趙鴻斌，袁建才，桑建衛(wèi)，何志紅，孫欣

心力衰竭是各種心臟疾患發(fā)展的晚期狀態(tài)，多由心肌梗死、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、心肌病及炎性反應(yīng)等原因引起的心肌損傷，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生不同程度變化，引起心室泵血功能或充盈功能低下[1]。心力衰竭發(fā)病迅速，進(jìn)展快，病情危重，表現(xiàn)為一系列臨床綜合征。當(dāng)前臨床上對于慢性收縮性心力衰竭以西藥物治療為主，ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑(MRA)被視為治療心力衰竭的“金三角”，雖然能改善患者預(yù)后，但是患者再住院率、病死率較高[2]。心力衰竭屬中醫(yī)“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，近年來我國學(xué)者將中成藥應(yīng)用在心力衰竭的治療中，取得了較好的療效[3]。既往研究中臨床判斷指標(biāo)主要依據(jù)患者癥狀、體征或者尿量變化，對于病情發(fā)展不同階段缺乏有效的識別指標(biāo)。早期判斷病情，預(yù)測發(fā)展預(yù)后，針對各種危險因素給予及時處理，可改善患者轉(zhuǎn)歸，提高生活質(zhì)量，減輕患者及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。血清學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于心力衰竭病情判定，具有檢測方便、數(shù)據(jù)量化、重復(fù)性高等特點(diǎn)。沙庫巴曲纈沙坦屬于全球首個血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑，能增強(qiáng)心臟保護(hù)作用，抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活[4]；芪藶強(qiáng)心膠囊是一種臨床常用中成藥，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫功效[5-7]。筆者以慢性收縮性心力衰竭患者作為對象，聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦與芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行治療，探討其臨床效果及對心功能指標(biāo)、血清標(biāo)志物的影響，總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月石家莊市第一醫(yī)院收治的慢性心力衰竭患者70例，所有患者均符合“慢性心力衰竭診斷治療指南”中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡18～70歲；根據(jù)NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；均完善心臟彩超、B型腦鈉肽檢測、心電圖等檢查；臨床信息完整，對本研究使用藥物無禁忌證。 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，心臟瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎等，妊娠期和哺乳期婦女，近半年內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。研究組35例，男13例，女22例；年齡22～65(38.5±4.1)歲；病程1.2～6.8(3.2±0.5)年；心功能Ⅱ級4例，Ⅲ級22例，Ⅳ級9例；其中冠心病12例，高血壓性心臟病12例，擴(kuò)張型心肌病5例，風(fēng)濕性心臟病6例。對照組35例，男18例，女17例；年齡26～66(35.2±3.9)歲；病程1.1～5.9(3.0±0.5)年；心功能Ⅱ級4例，Ⅲ級23例，Ⅳ級8例；其中冠心病14例，高血壓性心臟病10例，擴(kuò)張型心肌病6例，風(fēng)濕性心臟病5例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽,洋地黃類強(qiáng)心劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等，低氧者予面罩或鼻管吸氧。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))，50 mg口服，每日1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))4粒(1.2 g)口服，每日3 次。4周為1個療程，治療2個療程后進(jìn)行指標(biāo)檢測和療效評價，并密切觀察全部患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.3 檢測指標(biāo)與方法

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測：2組患者分別于治療前1天以及治療8周后采血進(jìn)行檢測。檢測當(dāng)日取晨起空腹肘靜脈血10 ml,以2 000 r/min 速度離心 11 min,取上清液保存于-30℃冰箱中等待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清腦鈉肽(BNP)、高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1) 水平，試劑盒均購自武漢博士德生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行檢測。

1.3.2 超聲心功能指標(biāo)檢查及運(yùn)動能力測評： 心功能指標(biāo)采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲診斷儀(iE33型)進(jìn)行檢查，檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、室間隔厚度(IVS)、左房內(nèi)徑(LAD)。全部患者行6分鐘步行試驗(yàn)(6-MWT)評價運(yùn)動耐力。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 2個療程結(jié)束后進(jìn)行療效評價。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中標(biāo)準(zhǔn)[9]，顯效：心力衰竭癥狀消失，胸悶、心悸、氣喘等臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn),肺部濕啰音基本消失，心功能改善2級及以上；有效：胸悶、心悸、氣喘等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),肺部濕啰音相對減少，心功能提升1級；無效：臨床癥狀及體征無顯著改善，心功能無改善甚至較前加重，死亡?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較 經(jīng)過2個療程治療后，2組均無死亡患者，研究組治療總有效率為82.86%，顯著高于對照組的71.43%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.36，P=0.027)，見表1。

表1 2組患者治療總有效率比較 [例(%)]

2.2 2組患者心功能血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，治療2個療程后2組患者的血清學(xué)標(biāo)志物BNP、hs-TnT、MMP-2等均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而研究組各項(xiàng)指標(biāo)改善均更明顯，優(yōu)于對照組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組患者TIMP-1水平亦有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.3 2組患者心功能指標(biāo)及運(yùn)動能力變化比較 與治療前比較，治療2個療程后2組患者心功能指標(biāo)均顯著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且研究組上述各項(xiàng)指標(biāo)改善較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)； 而2組患者IVS均無顯著變化(P>0.05)，見表3。治療后對照組6-MWT距離由治療前的(190.03±12.35)m增加為(288.56±18.30)m,而研究組則由治療前的(189.75±11.40)m增加為(455.28±13.51)m，2組均較治療前顯著改善，且研究組改善較對照組更為明顯(t=3.203,P=0.007)。

2.4 安全性評價 2組少數(shù)患者在治療過程中出現(xiàn)干咳、頭暈、皮疹、心悸等不良反應(yīng)，均較輕微，未予特別干預(yù)，均可自行消失。對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.43%，研究組總發(fā)生率為8.57%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.500,P=0.479),見表4。

表2 2組患者血清學(xué)指標(biāo)變化比較

表3 2組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化比較

表4 2組患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

慢性心力衰竭是臨床常見病、多發(fā)病，由各種心臟疾病發(fā)展而來，疾病進(jìn)程反復(fù)緩慢，嚴(yán)重影響患者正常的工作生活質(zhì)量水平，且患者多合并其他并發(fā)癥，臨床處理比較棘手，導(dǎo)致該疾病殘疾率和病死率居高不下[10-12]。近年來隨著全球進(jìn)入老齡化社會，其發(fā)病率呈上升趨勢，成為全球重大的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前心力衰竭的治療以西藥為主導(dǎo)，且取得了一定臨床療效，經(jīng)典藥物如利尿劑、血管擴(kuò)張劑、洋地黃制劑、β 受體阻滯劑等藥物，均能夠改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀及預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性心力衰竭的治療觀念也逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變,其治療目標(biāo)不僅要改善患者的臨床癥狀,更重要的是延緩和防止心室重構(gòu)，提高患者生活質(zhì)量，延長健康壽命[13]。中醫(yī)理論認(rèn)為，慢性心力衰竭屬“心悸” “怔忡” “喘癥” “水腫” 范疇,《素問· 調(diào)經(jīng)論》曰:“夫不得臥,臥則喘者,水氣之客也”;《素問· 水熱邪論》曰:“水病下為胕腫大腹,上為喘呼,不得臥者,標(biāo)本俱病”，為中醫(yī)學(xué)對心力衰竭的最早論述[14]。同時也對其病因病機(jī)進(jìn)行了深入討論，中醫(yī)理論認(rèn)為其發(fā)病早期以心陽不足、心氣虧虛為主,發(fā)病中期則為脾陽受損、水濕內(nèi)停,到疾病后期則為腎陽衰虛、化氣不利，因此，慢性心力衰竭的病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜”。中醫(yī)經(jīng)典中有多種治療心力衰竭的經(jīng)典方藥，而隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的迅速發(fā)展，我國研制開發(fā)了多種治療心力衰竭的中成藥物。芪藶強(qiáng)心膠囊是以中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)開發(fā)的創(chuàng)新中藥，主要由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮等組成，有心氣充、陽氣復(fù)、脈絡(luò)通、水腫消之功效，方中黃芪固表補(bǔ)氣、托毒排膿、利尿;人參主治元?dú)馓撁撟C,肺脾心腎氣虛證;附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽;丹參活血祛瘀,止痛消癰;葶藶子利水消腫;澤瀉利水滲濕、泄熱、抑菌;桂枝發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣;陳皮行氣止痛、健脾和中;香加皮利水消腫、歸肝、腎、心經(jīng);紅花活血祛瘀止痛[5，7，15]，諸藥配伍,發(fā)揮協(xié)同作用,既能益氣通陽,以助源頭血行鼓動之力而治本,又能活血化瘀,通經(jīng)活絡(luò),疏通血?dú)?標(biāo)本兼治,共奏良效。

沙庫巴曲纈沙坦是一種復(fù)合藥物，臨床上用于左室射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者，降低心血管疾病病死率和心力衰竭再住院風(fēng)險，多與其他心力衰竭治療藥物合用，發(fā)揮抗心力衰竭作用。其中沙庫巴曲作為一種前體藥物，在肝臟代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶催化降解腦鈉肽[10]；而纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用于治療高血壓、充血性心力衰竭和心肌梗死。該藥能同時調(diào)控利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在抑制血管緊張素的同時，能夠加強(qiáng)利鈉肽水平升高帶來的保護(hù)作用，其效果明顯優(yōu)于單一成分治療[16]。MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的成員之一，在慢性心力衰竭患者中的表達(dá)量及活性顯著增加,可引起膠原網(wǎng)絡(luò)發(fā)生重構(gòu),促進(jìn)心室腔擴(kuò)大。研究表明 MMP-2在心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。而TIMP-1 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員,低水平的 TIMP-1 會引起心肌基質(zhì)蛋白酶活性降低,蛋白酶降解過程受到影響,心肌膠原含量下降,最終促使心室形狀發(fā)生改變[12]。有效調(diào)節(jié)MMP-2、BNP、TIMP-1 水平,可延緩心室重構(gòu)進(jìn)程。肌鈣蛋白是心肌損傷標(biāo)志物，其水平能有效反映患者病情變化，并對預(yù)后的判定具有一定價值。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后，肌鈣蛋白I水平較基線值顯著下降[17]。BNP是臨床常用的心力衰竭診斷及治療效果評估指標(biāo)，其水平隨患者病情進(jìn)展和變化而呈現(xiàn)波動，可作為療效評價指標(biāo)反映藥物治療的效果。

本研究中，研究組患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦和芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合治療后，取得了較對照組更高的臨床療效，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(82.86%vs.71.43%，P<0.05)，提示中西藥物聯(lián)合可較單獨(dú)西藥治療取得更好的臨床治療效果。進(jìn)一步觀察血清學(xué)指標(biāo)變化情況，2組患者血BNP、hs-TnT、MMP-2水平均顯著下降，而研究組下降程度更明顯(P<0.01),2組TIMP-1水平均輕度升高，但未形成統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與觀察時間較短有關(guān)。超聲心動圖是評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的首選方法，可提供關(guān)于心腔容積、心室收縮和舒張功能、室壁厚度、瓣膜功能等即時信息，對明確心力衰竭程度、判斷病情和指導(dǎo)預(yù)后都有重要價值。心力衰竭發(fā)生時，超聲心動圖檢查可表現(xiàn)為LVEF下降，LVEDD和LVESD顯著升高[18-19]。本研究中，2組經(jīng)過治療后超聲心動圖指標(biāo)均有顯著改善，LVEF升高，LVEDD、LVESD、LAD下降，表明2種治療方案均對改善心功能有較好的療效，且研究組聯(lián)合應(yīng)用中西藥物，效果更佳。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，2組心功能IVS指標(biāo)雖均有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待進(jìn)一步觀察分析原因。2組治療過程中均有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，以干咳、頭暈、皮疹、心悸為主，但癥狀均較輕，不影響用藥過程，全部患者均順利完成2個療程，表明其安全性較高。

總之，心力衰竭的治療是當(dāng)前臨床工作中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，如何快速有效的控制癥狀、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善患者生活質(zhì)量，是廣大醫(yī)師亟需解決的問題[20-22]。本研究運(yùn)用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭患者，取得了較好的效果，為臨床治療方案的選擇提供了新的可能。但本研究納入病例數(shù)較少，且觀察時間尚短，未能觀察二者聯(lián)用對心力衰竭患者的長期療效及對心臟結(jié)構(gòu)的影響，有待下一步開展研究，繼續(xù)探索。