重癥新型冠狀病毒肺炎患者抗病毒治療的藥物利用評價：α-干擾素*

徐艷嬌，王璐，郭潔茹，李偉杰，劉東，張程亮

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)后第3種危及患者生命的冠狀病毒肺炎。為積極防控疫情，國家衛(wèi)生健康委員會在疫情期間發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡稱《國家診療方案》)并不斷更新，均指出抗病毒治療可試用α-干擾素來提高患者呼吸道黏膜病毒清除效果[1]。干擾素在既往冠狀病毒感染包括SARS和MERS中均被廣泛應(yīng)用，該藥在COVID-19患者中實際應(yīng)用情況如何，筆者尚未見報道。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)旨在評價、分析并闡明在一個給定的衛(wèi)生保健機構(gòu)中按照規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)用藥模式，包含對藥物應(yīng)用的適當(dāng)性、必要性及質(zhì)量的各個方面進行比較[2]。筆者在本文中借鑒國內(nèi)外在DUE中對于藥品臨床應(yīng)用模式評價的方法，對于某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院使用α-干擾素的用藥人群、用藥時機、療程、用法用量和聯(lián)合抗病毒用藥進行報道，以期為臨床工作者了解該藥的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀并進一步開展研究提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院2020年2月1—29日使用α-干擾素的住院病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間使用α-干擾素并且在統(tǒng)計時療程已結(jié)束的重癥COVID-19患者。重癥COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《國家診療方案》，即符合下列任何一條[1]：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(RR)≥30次·min-1；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展(>50%)者按重型管理。排除標(biāo)準(zhǔn)：非重癥COVID-19；截至2020年2月29日未使用干擾素或正在使用尚未結(jié)束干擾素治療的患者。

1.2研究方法 收集患者人口學(xué)特征：性別、年齡、基礎(chǔ)疾??；臨床用藥情況：用法用量、用藥時機、用藥療程和合并使用抗病毒藥物等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入Excel2010版軟件?；诨颊咝詣e、年齡、基礎(chǔ)疾病、干擾素用法用量和給藥途徑等進行描述性分析，對α-干擾素用藥時機、用藥療程等數(shù)據(jù)按照不同區(qū)段進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1總體使用情況 2020年2月1—29日共收治重癥COVID-19患者1080例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)261例，患者在該月完成α-干擾素抗病毒治療，占24.17%。

2.2人群基本特征 261例患者中，男135例(51.72%)，女126例(48.28%)。僅1例<18歲患者使用α-干擾素，成人中，年齡>50～70歲患者最多，共128例，其中男70例，女58例。見表1。

2.3患者基礎(chǔ)疾病 261例患者中，入住重癥監(jiān)護病房(ICU)26例，未入住ICU 235例。111例患者無基礎(chǔ)疾病，其余患者合并高血壓、糖尿病、心臟疾病、肺部疾病、肝腎功能不全等其他疾病，見表2。

2.4干擾素用藥情況分析

2.4.1用法用量 該院所用α-干擾素有兩種制劑，分別是注射用重組人干擾素α1b 40 μg(規(guī)格：每支40 μg)和重組人干擾素α2b注射液(假單胞菌)500萬U(規(guī)格：1 mL：500萬U)。201例使用重組人干擾素α2b注射液(假單胞菌)500 萬U，60例使用注射用重組人干擾素α1b 40 μg，單次劑量分別均為500萬U或40 μg，符合《國家診療方案》推薦的α-干擾素使用劑量。應(yīng)用頻次為每日2次246例，占94.25%，每日1次15例，占5.75%。均采用霧化吸入，與《國家診療方案》要求一致。

表1 接受α-干擾素治療的重癥 COVID-19患者基本特征

Tab.1 Basic characteristics of severe COVID-19 patients treated by α-interferon

年齡/歲男性/例構(gòu)成比/%女性/例構(gòu)成比/%<18 10.38 00.0018～30 62.30 72.68>30～50 3513.41 3613.79>50～70 7026.82 5822.22>70 238.81 259.58 合計13551.7212648.28

表2 接受α-干擾素治療的重癥 COVID-19患者基礎(chǔ)疾病情況

Tab.2 Underlying diseases of severe COVID-19 patients treated by α-interferon

基礎(chǔ)疾病類別例數(shù)構(gòu)成比/%高血壓5019.16糖尿病269.96心臟疾病176.51肺部疾病259.58肝、腎功能不全166.13其他疾病3613.79無11142.53

2.4.2用藥時機 筆者在本文以重癥COVID-19從發(fā)病到開始使用α-干擾素治療的時間，作為患者的用藥時機。從統(tǒng)計結(jié)果看，用藥時機1～30 d。其中用藥時機>5～10 d患者最多，共116例，結(jié)果見圖1。

2.4.3用藥療程 用藥療程1～16 d。用藥療程>5～10 d患者最多，排第2位的用藥時間在3～5 d，排第3位的是α干擾素使用<3 d者，見表3。

2.4.4聯(lián)合其他抗病毒藥情況 單獨使用α-干擾素治療50例，聯(lián)用1種抗病毒藥物108例(41.38%)，聯(lián)用2種患者68例(26.05%)，聯(lián)用3種35例(13.41%)。主要聯(lián)用阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、奧司他韋、利巴韋林、更昔洛韋、磷酸氯喹和硫酸羥氯喹，見表4。

圖1 α-干擾素治療重癥 COVID-19患者的用藥時機

Fig.1 The timing of α-interferon treatment in severe COVID-19 patients

表3 α-干擾素治療重癥 COVID-19患者的用藥療程

Tab.3 The treatment course of α-interferon in severe COVID-19 patients

療程/d例數(shù)構(gòu)成比/%<35822.223～57930.27>5～108934.10>10～153413.03>1510.38合計261100.00

表4 重癥 COVID-19患者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物品種

Tab.4 The combined antiviral drugs in severe COVID-19 patients

藥品名稱例數(shù)構(gòu)成比/%阿比多爾161 61.69洛匹那韋/利托那韋75 28.74奧司他韋31 11.88利巴韋林15 5.75更昔洛韋14 5.36磷酸氯喹16 6.13硫酸羥氯喹134.98

3 討論

α-干擾素是重要的I型干擾素，具有多種生物活性，包括抗病毒活性、抗細(xì)胞增殖活性和免疫調(diào)節(jié)活性。α-干擾素與細(xì)胞膜上特異性α-干擾素受體結(jié)合，再通過誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞中JAK-STAT信號途徑、IRF-S1途徑等，表達多種抗病毒蛋白，如雙鏈 RNA依賴性蛋白激酶、寡腺苷酸合成酶、MX蛋白等發(fā)揮直接抗病毒效應(yīng)[3]。

由于COVID-19的治療尚缺乏經(jīng)驗，鑒于其冠狀病毒基因序列和病理特征與SARS和MERS具有相似性，所以臨床實踐更多參考SARS和MERS的治療。SARS暴發(fā)期間，與單獨使用糖皮質(zhì)激素比較，干擾素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能夠有效緩解肺部影像學(xué)異常，改善氧飽和度[4]。干擾素在MERS的治療中報道較多，多項病例報道或者回顧性隊列研究顯示其與利巴韋林和(或)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合用于MERS感染患者，但療效和獲益結(jié)果不一[5-10]。在上述臨床報道中，由于患者混雜因素、干擾素使用時機、聯(lián)合用藥和治療療程等方面均存在較大差異，加上缺乏隨機雙盲對照研究，因此尚無法得出干擾素在SARS和MERS中療效和安全性的確定性結(jié)論。

多版《國家診療方案》推薦使用α-干擾素：推薦劑量是成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，霧化吸入。目前使用的α-干擾素均為注射劑型，且前期SARS和MERS的臨床報道基本都是皮下或肌內(nèi)注射，有關(guān)霧化吸入α-干擾素的循證證據(jù)尚不充分。從本文的用藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果看，所有患者應(yīng)用的劑量為500萬U或40 μg，途徑全部為霧化吸入，符合《國家診療方案》推薦。

抗病毒治療的用藥時機對于多數(shù)病毒感染的治療十分重要。關(guān)于α-干擾素的用藥時機，至今尚無統(tǒng)一的認(rèn)識和推薦。一般認(rèn)為干擾素在預(yù)防性使用和早期用于病毒性感染效果較好。盡管在體外和動物實驗中，α-干擾素表現(xiàn)出較好的干預(yù)效果，但是給藥時機均為感染前或者動物感染后8 h內(nèi)[11]。從MERS患者使用干擾素的病例報道中，分別有起病13或者19 d(中位時間)開始用藥者，然而患者臨床結(jié)局均不佳[12-13]。在一項回顧性隊列研究中，盡管無法排除并發(fā)癥較少等干擾因素，但中位時間3 d的早期給予干擾素帶來MERS患者14 d生存率提高的改善[10]。同樣，SARS患者發(fā)病8 d給藥和MERS患者預(yù)防給藥獲得良好結(jié)局的案例亦有臨床報道[4-5]。國外多數(shù)文獻以起病時間作為用藥時機計算依據(jù)，筆者也統(tǒng)計重癥COVID-19患者的用藥時機，發(fā)現(xiàn)患者使用干擾素的用藥時機范圍為1～30 d，存在較大差異，其中用藥時機為>5～10 d的患者多達116例，>10～15 d的患者62例。根據(jù)目前的文獻，普遍認(rèn)為當(dāng)α-干擾素給藥時間過于接近或者晚于病毒在肺內(nèi)感染的高峰，I型肺泡細(xì)胞已經(jīng)遭受病毒攻擊，則無法發(fā)揮α-干擾素的抗病毒作用[14]。綜合冠狀病毒載體在體內(nèi)峰值時間(約10 d)及其臨床報道，一般認(rèn)為α-干擾素的用藥時機盡可能控制在起病10 d內(nèi)，且越早越好[14]。

本統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)α-干擾素用藥療程也存在長短不一的情況。目前對于α-干擾素的用藥療程沒有共識，《國家診療方案》中也未說明。但是，有研究表明，α-干擾素不僅限制病毒的復(fù)制，還可以在疾病后期(尤其是炎癥風(fēng)暴中)通過募集炎性單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞等加重病情，這一點已經(jīng)在SARS感染的動物研究中證實[15]。從目前關(guān)于SARS和MERS的臨床報道來看，α-干擾素的使用一般未超過2周，且相對獲益的人群一般用藥不超過10 d。因此，建議以上述臨床報道的用藥療程作為參考，避免α-干擾素療程太長。但是，從本文結(jié)果來看，也有22.22%患者應(yīng)用α-干擾素的時間為1～2 d，在患者適宜進行干擾素治療的情況下，療程過短可能達不到抗病毒效果[16]，這應(yīng)引起臨床注意。

在聯(lián)合使用抗病毒藥物方面，大部分患者聯(lián)用2種及以上的抗病毒藥物治療，其中還有26.05%和13.41%患者分別采用3種或4種抗病毒藥物進行治療。而《國家診療方案》明確提出不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，這些抗病毒藥物可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，如聯(lián)用種類過多，可能會帶來不利于治療的后果。因此藥師應(yīng)提醒醫(yī)生規(guī)范臨床用藥，降低或避免因多種抗病毒藥物聯(lián)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。

本文存在以下局限性：因納入的病例來自單一醫(yī)療機構(gòu)，無法全面反映干擾素在疫情期間的使用概況；患者為重癥COVID-19，在其他類型患者中的應(yīng)用情況以及是否有居民進行預(yù)防性應(yīng)用等情況均無法得知；由于存在患者合并有基礎(chǔ)疾病、用藥情況復(fù)雜等干擾因素，無法設(shè)置對照來分析藥物的療效和安全性。因此，有關(guān)干擾素在COVID-19的應(yīng)用評價，將來可能還需納入更多的病例并采用多種臨床研究方法進行分析。

雖然本文主要依據(jù)《國家診療方案》中對于α-干擾素的藥品使用推薦進行分析，但是在包括SARS/MERS和本次COVID-19在內(nèi)多次嚴(yán)重冠狀病毒感染中，對于α-干擾素的用藥時機、療程等無權(quán)威和統(tǒng)一的推薦，因此本文更多是限于對該藥使用的現(xiàn)狀進行報道，并呼吁臨床工作者對于療程過短或過長、聯(lián)合用藥較多等現(xiàn)象引起重視。基于本文的現(xiàn)狀研究，臨床研究者未來可以對于α-干擾素在使用中不同用藥時機、療程和聯(lián)合用藥方案等因素與臨床結(jié)局進行關(guān)聯(lián)性評價，以進一步推動冠狀病毒藥物治療的進步。