結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療對患者腫瘤標(biāo)志物、遠(yuǎn)期生存的影響

周建宇，關(guān)榮，孫寶杰，都洋

1阜新市第二人民醫(yī)院（阜新市婦產(chǎn)醫(yī)院）腫瘤外科，遼寧 阜新 123000

2新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院介入血管腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子832008

結(jié)直腸癌發(fā)病率居消化系統(tǒng)惡性腫瘤第四位，僅次于胃癌、食管癌以及肝癌。本病好發(fā)于40～70歲人群，男性約為女性的2倍[1]?；颊甙Y狀多表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變、便血、腹瀉、腹痛等，晚期患者還可能出現(xiàn)貧血、體重下降等癥狀，嚴(yán)重影響患者生命健康[2]。化療是結(jié)直腸癌的主要治療方案之一，可有效抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移，并提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。腹腔熱灌注化 療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種高效的胃腸道腫瘤化療方案[3]。為探討結(jié)直腸癌患者實(shí)施根治性手術(shù)后早期進(jìn)行HIPEC對患者遠(yuǎn)期生存情況的影響，本研究選取實(shí)施結(jié)直腸癌腹腔鏡根治性手術(shù)治療的148例結(jié)直腸癌患者的病歷資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年1月于阜新市第二人民醫(yī)院（阜新市婦產(chǎn)醫(yī)院）接受結(jié)直腸癌腹腔鏡根治性手術(shù)治療患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為結(jié)直腸癌；②首次診斷治療；③術(shù)后接受了2年隨訪；④術(shù)后均接受全身靜脈化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他臟器惡性腫瘤；②未接受規(guī)范性治療或失訪；③資料不齊全。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入結(jié)直腸癌患者148例，按術(shù)后治療方案分為HIPEC組70例和對照組78例。HIPEC組中，男38例，女32例；年齡34～72歲，平均（55.6±11.1）歲；腫瘤最大直徑（5.4±2.0）cm；分化程度：高分化20例，低分化37例，中分化13例；TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期40例；直腸癌21例，結(jié)腸癌49例。對照組中，男44例，女34例；年齡32～78歲，平均（57.0±9.6）歲；腫瘤最大直徑（5.5±1.8）cm；分化程度：高分化20例，低分化38例，中分化20例；TNM分期：Ⅱ期39例，Ⅲ期39例；直腸癌25例，結(jié)腸癌53例。兩組患者年齡、性別、腫瘤最大直徑、分化程度、TNM分期、腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

所有患者行結(jié)直腸癌腹腔鏡根治性手術(shù)后均進(jìn)行了奧沙利鉑+左旋亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（mFOLFOX6）方案全身靜脈化療，其中HIPEC組患者于術(shù)后5～6天加用HIPEC治療，對照組不進(jìn)行HIPEC治療，僅給予常規(guī)抗感染治療、飲食管理。HIPEC治療：化療前后對患者血常規(guī)、肝腎功能進(jìn)行檢查，確定患者治療耐受情況。選用熱灌注機(jī)及配套循環(huán)管路，灌注前30 min給予患者預(yù)防性鎮(zhèn)痛給藥，灌注化療藥物：順鉑100 mg+氟尿嘧啶1.5 g+生理鹽水2800 ml，將化療液加熱至42℃，250～350 ml/min速率注入腹腔。調(diào)控儀器溫控系統(tǒng)，將液體穩(wěn)定維持在（42.0±0.5）℃，維持1 h。灌注期間嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，并參考患者耐受程度調(diào)整流量，確保腹腔內(nèi)化療液總量為2000～2500 ml。結(jié)束時留置1000 ml化療液在腹腔內(nèi)，并選用引流瓶將多余化療液引出體外。每日進(jìn)行1次HIPEC，持續(xù)3日。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)前、術(shù)后2周抽取兩組患者靜脈血3 ml，3500 r/min 8 cm半徑離心12 min，取上清采用ELISA法檢測患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）表達(dá)水平，操作按照試劑盒說明書進(jìn)行。比較兩組患者術(shù)后2年的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率、生存率及生存時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較生存情況；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前，HIPEC組和對照組患者血清CEA、CA199、VEGF、MMP9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后2周，兩組患者血清CEA、CA199、VEGF、MMP9均低于治療前（P＜0.05），且HIPEC組均明顯低于對照組（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 生存分析

隨訪2年，HIPEC組失訪4例患者，對照組失訪8例患者。HIPEC組患者2年復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者2年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HIPEC組患者中位生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank=4.028，P=0.047）。（表2、圖1）

表2 兩組患者2年生存情況的比較[n（%）]

圖1 HIPEC組（n=66）和對照組（n=70）患者的生存曲線

3 討論

結(jié)直腸癌腹腔鏡根治性手術(shù)具有明顯微創(chuàng)特征，并且其療效與開腹式結(jié)直腸癌根治性手術(shù)相似，可顯著延長患者生存期[4]。為維護(hù)腹腔鏡根治性手術(shù)療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，臨床往往會給予患者加用化療方案[5]。但常規(guī)的mFOLFOX6全身靜脈化療遠(yuǎn)期效果并不能完全滿足臨床需求。為此，本研究在此基礎(chǔ)上給予患者HIPEC。

HIPEC是一種高選擇性的局部化療方案，可通過體循環(huán)將含化療藥物的溫?zé)嵋后w灌注至腹腔，并通過化療藥物的腫瘤細(xì)胞滅殺能力及化療液的溫?zé)嶙饔?，對腹腔游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)行沖刷、滅殺，最終維護(hù)患者根治手術(shù)療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率[6]。腹腔存在“血漿-腹膜屏障”，這一屏障可抑制腹腔化療藥物的血液循環(huán)體系擴(kuò)散能力，并避免患者出現(xiàn)全身性不良反應(yīng)，而病灶局部則存在大容積、高濃度藥物[7-8]。HIPEC灌注時，大部分的藥劑可通過門脈進(jìn)入肝臟，滅殺門脈、肝實(shí)質(zhì)區(qū)域的腫瘤細(xì)胞的同時，借助肝臟首過效應(yīng)降低化療藥物的不良反應(yīng)[9]。此外，由于腫瘤病灶內(nèi)血管多為新生血管，存在明顯平滑肌、外膜以及神經(jīng)調(diào)節(jié)組織，并存在大量動靜脈吻合現(xiàn)象，溫?zé)岬幕熞簩ζ溥M(jìn)行加熱后，局部血管內(nèi)的血流量將大幅降低，持續(xù)加熱治療后，腫瘤病灶將出現(xiàn)不可逆性損傷[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，常溫下，化療藥物對腹腔組織的滲透深度僅為1～3 mm，而HIPEC灌注時，化療藥物的滲透深度可上升至3～6 mm[11]。此外，高溫還將一定程度增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，如順鉑存在明顯高熱協(xié)同效應(yīng)。本研究中，HIPEC組患者2年復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率低于對照組，這可能與HIPEC對游離腫瘤細(xì)胞的高效滅殺能力有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然HIPEC組患者的2年生存率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HIPEC組患者的中位生存時間長于對照組患者，表明HIPEC可有效延長結(jié)直腸癌根治性手術(shù)后患者中位生存時間。

CEA、CA199是腫瘤常用的診斷、分期以及預(yù)后評估指標(biāo)[12]。本研究中，術(shù)后2周，HIPEC組患者的血清CEA、CA199水平均低于對照組，表明HIPEC化療方案可有效改善患者血清指標(biāo)水平，影響患者預(yù)后。VEGF具有促血管生成能力，是腫瘤生長、分化的必要條件。MMP9則是MMP家族的重要成員，具有細(xì)胞外基質(zhì)降解能力[13]。MMP9一方面可集中表達(dá)于病灶邊緣，對臨近細(xì)胞基底膜、基質(zhì)進(jìn)行破壞，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞向周圍組織的浸潤能力，促使腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散；另一方面MMP9還可誘導(dǎo)VEGF等因子表達(dá)，并促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)腫瘤生長、擴(kuò)散能力[14]。本研究中，術(shù)后2周，HIPEC組患者血清VEGF、MMP9水平均低于對照組，表明HIPEC治療可通過抑制VEGF、MMP9等細(xì)胞因子的表達(dá)降低腫瘤生長、分化能力，并改善患者預(yù)后。

本研究通過分組，發(fā)現(xiàn)HIPEC化療方案在滅殺游離腫瘤細(xì)胞，抑制CEA、CA199、VEGF、MMP9等細(xì)胞因子表達(dá)，改善患者生存等方面具有顯著價(jià)值。但需要注意的是，HIPEC灌注的溫?zé)峄熞阂环矫婵啥虝涸鰪?qiáng)患者腹壓，導(dǎo)致患者血壓、心率異常；另一方面腹腔區(qū)域血管在持續(xù)吸收熱量后將導(dǎo)致患者體溫增高，這將影響患者生命體征，并可能帶來一定不良反應(yīng)[15]。這需要臨床根據(jù)患者實(shí)際情況合理調(diào)控化療液入體穩(wěn)定及入體流量，以保障患者生命體征的穩(wěn)定性。此外，2015年的結(jié)腸癌指南認(rèn)為HIPEC+細(xì)胞減滅術(shù)只適用于臨床試驗(yàn)，但隨著這些年的發(fā)展完善，HIPEC已經(jīng)可用于臨床治療，但對醫(yī)師的專業(yè)水平及熟練度要求較高。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者實(shí)施根治性手術(shù)后早期進(jìn)行HIPEC治療，對于及時降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物、延長患者的生存時間具有一定的作用。