注射用鹽酸吉西他濱凍干工藝優(yōu)化條件研究

【摘要】為研究鹽酸吉西他濱凍干工藝，考察吉西他濱的低共熔點(diǎn)、預(yù)凍溫度、凍干條件以選出最優(yōu)的工藝處方。以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo)，確定最佳凍干工藝。

【關(guān)鍵詞鹽酸吉西他濱? 優(yōu)化條件? 凍干工藝

【中圖分類號】G642.0 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-3089（2020）15-0249-01

吉西他濱（ Gemcitabine） 是一種嘧啶核苷類似物，屬于抗代謝類抗癌藥。它主要作用于 DNA 合成期，即 S 期，在一定的條件下，可阻止 G1 期向 S 期進(jìn)展[1]。

冷凍干燥是一個(gè)穩(wěn)定化的干燥過程。在該過程中，先在低溫下凍結(jié)藥品溶液形成一定的結(jié)構(gòu)，接著在真空條件下進(jìn)行升華和干燥以除去冰晶，升華結(jié)束后進(jìn)行解析干燥以除去部分結(jié)合水的方法[2]。本文通過對鹽酸吉西他濱凍干工藝條件的研究，考察吉西他濱的低共熔點(diǎn)、預(yù)凍溫度、凍干條件以選出最優(yōu)的工藝處方。

美國FDA網(wǎng)站上注射用鹽酸吉西他濱的說明書，對其處方組成介紹如下：每支含200mg鹽酸吉西他濱（以游離堿表示）、甘露醇200mg和醋酸鈉12.5mg，為無菌凍干粉末?？杉尤臌}酸或氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH。參照對照藥品的說明書并結(jié)合生產(chǎn)要求，本品選用甘露醇作為賦形劑，醋酸鈉作為緩沖劑，鹽酸作為pH值調(diào)節(jié)劑，藥用炭作為吸附劑，注射用水作為溶劑，規(guī)格為0.2g（以C9H11F2N3O4計(jì)）。灌裝溶液濃度的確定：根據(jù)原輔料性質(zhì)，鹽酸吉西他濱在水中溶解，甘露醇在水中易溶，參照國外內(nèi)上市制劑所選西林瓶內(nèi)凍干成品的體積以及說明書中溶液的配制方法（規(guī)格0.2g，每瓶藥品至少用5ml的0.9%氯化鈉注射液溶解），確定本品溶液灌裝濃度為20mg/ml，即需要注射用水10ml溶配。灌裝溶液濃度太高（>30%）或凍結(jié)塊的厚度太大（>30mm），可能影響產(chǎn)品外觀以及成品水分控制。灌裝溶液厚度，一般在10～15mm。我們選用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶作為包裝容器，規(guī)格為20ml。通過以上研究并根據(jù)本品規(guī)格，可以確定本品賦形劑用量約在2.0%（W/V），在此基礎(chǔ)上進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。

1.低共熔點(diǎn)的測定

經(jīng)電阻法測定，鹽酸吉西他濱的低共熔點(diǎn)為-16.5℃。

2.預(yù)凍溫度的確定

根據(jù)鹽酸吉西他濱的共熔點(diǎn)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，我們設(shè)定如下三個(gè)預(yù)凍溫度進(jìn)行預(yù)凍3個(gè)小時(shí)，比較預(yù)凍后的結(jié)果。

根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，本品在-40℃預(yù)凍3個(gè)小時(shí)尚未凍實(shí)，? ? -45℃和-50℃預(yù)凍3個(gè)小時(shí)均可凍實(shí)，滿足生產(chǎn)條件。為降低能耗，減少生產(chǎn)成本，我們選擇-45℃預(yù)凍3小時(shí)作為本品的預(yù)凍條件。

3.凍干條件的考察

冷凍干燥包括預(yù)凍期、低溫升華期和升溫再干燥期3個(gè)階段，前期已研究預(yù)凍溫度，著重研究低溫升華期及升溫再干燥溫度。設(shè)計(jì)3個(gè)凍干工藝分別試制樣品，以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo)，確定最佳凍干工藝。

4.結(jié)論

由上述結(jié)果可知，三個(gè)凍干工藝相比較，從產(chǎn)品性狀、水分等指標(biāo)來看，凍干工藝3都優(yōu)于其他兩個(gè)，且質(zhì)量參數(shù)與國內(nèi)外上市品一致，故確定凍干工藝3為本品最終凍干工藝。

通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定出最優(yōu)工藝過程：

在四口瓶中加入注射用水5L，加入鹽酸吉西他濱適量（以C9H11F2N3O4·HCl計(jì)113.6g）、甘露醇適量（以C6H14O6計(jì)100g）、醋酸鈉適量（以C2H3NaO2計(jì)6.20g），40～50℃攪拌15分鐘溶解，加藥用炭2.0g，攪拌吸附20分鐘后，除炭過濾。取濾液，檢測料液pH值及主藥含量，應(yīng)符合要求（pH值：2.8～3.0。含量：1.80%～1.95%以吉西他濱計(jì)），若pH偏高，用鹽酸調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。確定裝量。中間品檢測合格后，根據(jù)含量確定每瓶灌裝量，將藥液分裝于20ml中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓半塞，入凍干箱。預(yù)凍期：將樣品放入冷凍干燥箱中，設(shè)置擱板溫度為-45℃，待擱板溫度降為-45℃后，預(yù)凍3小時(shí)。升華期：預(yù)凍后，開啟真空泵，設(shè)置擱板溫度為-20℃，待擱板溫度升至此溫度時(shí)，保持3小時(shí);設(shè)置擱板溫度為-5℃，待擱板溫度升至此溫度時(shí)，保持5小時(shí);設(shè)置擱板溫度為0℃，待擱板溫度升至此溫度時(shí)，保持1小時(shí);設(shè)置擱板溫度為10℃，待擱板溫度升至此溫度時(shí)，保持10小時(shí)。干燥期：繼續(xù)加熱擱板，使升溫至35℃，保溫至真空度變化不大時(shí)，繼續(xù)保溫3～10小時(shí)，結(jié)束整個(gè)凍干過程。取凍干后的樣品，檢測性狀及水分，應(yīng)符合要求。出箱、軋鋁蓋。

參考文獻(xiàn)：

[1]郭冬梅，李沖. 吉西他濱臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011（13）：154 - 156.

[2]王燕，李威，韓品新，舒溢，劉霞.凍干技術(shù)在注射用鹽酸吉西他濱脂質(zhì)體中的應(yīng)用[J].常州大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2015（1）：67-70.

作者簡介：

肖晴（1988.03-），男，漢族，山東菏澤人，工程師，本科，研究方向：藥物合成。