α-糜蛋白酶聯(lián)合聚桂醇在甲狀腺粘滯性囊性結(jié)節(jié)中的應(yīng)用

彭玲耀 司星 傅曉鳳 朱江

隨著超聲技術(shù)不斷發(fā)展及健康體檢日益普及，甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率不斷增加。據(jù)報道，良性結(jié)節(jié)檢出率20%～76%，其中囊性結(jié)節(jié)或以囊性為主的良性結(jié)節(jié)達15%～30%［1］，超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化治療囊性結(jié)節(jié)微創(chuàng)、有效、美觀。但部分結(jié)節(jié)囊液極其粘稠，18G針難以抽吸或抽出液體量＜0.5ml，此類結(jié)節(jié)被稱為甲狀腺粘滯性囊性結(jié)節(jié)［2］，這種高粘度囊液難以抽取并抑制硬化劑的擴散導(dǎo)致硬化效果減弱或失?。?-3］，α-糜蛋白酶聯(lián)合聚桂醇硬化治療此類結(jié)節(jié)取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2016年1月至2018年6月在本院就診的甲狀腺粘滯性囊性結(jié)節(jié)60例，其中男19例，女41例，年齡20～85歲。隨機分配納入觀察組和對照組，觀察組36例，對照組24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)節(jié)選取單純囊性或?qū)嵭圆糠郑?0%、囊性部分18G穿刺針難以抽吸或抽出液體量＜0.5ml；（2）結(jié)節(jié)確診良性（穿刺病理證實）；（3）有臨床癥狀或美容需求要求治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肺腎功能不全；（2）凝血功能障礙、1周內(nèi)服用抗凝血藥物；（3）超聲有惡性征象或病理學(xué)檢查可能惡性患者。所有患者均簽署知情同意書，此研究經(jīng)過浙江省邵逸夫醫(yī)院倫理委員會討論同意。

1.2 儀器和方法 應(yīng)用LOGIC E9彩色多普勒超聲診斷儀，頻率9～16Hz。聚桂醇：陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn)的聚桂醇注射液，規(guī)格含量為10ml∶100mg。穿刺引流針：北京德邁有限公司的介入穿刺針，規(guī)格：16G/11cm。糜蛋白酶：上藥第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：4000U/瓶。

1.3 治療方法 患者仰臥位，頸部向后伸展，充分暴露。術(shù)前對甲狀腺進行全面檢查，觀察甲狀腺結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、數(shù)量、位置、內(nèi)部囊實性占比、血流分布情況、與周圍組織關(guān)系，并規(guī)劃穿刺方案。常規(guī)消毒鋪巾，穿刺部位皮膚局部浸潤麻醉（采用2%利多卡因），超聲引導(dǎo)下將穿刺針進至囊性結(jié)節(jié)中心，確定針尖位置，接注射器及引流管，觀察組多點緩慢注入α-糜蛋白酶稀釋液（由0.9%10ml氯化鈉溶液與4000Uα-糜蛋白酶混合，注入量為原囊液體積的20%），20min后，邊注射邊沖洗，反復(fù)沖洗，盡量抽盡囊液后，注入原囊性體積1/2量聚桂醇反復(fù)沖洗，并保留9min后全部抽出，注入事先制備聚桂醇泡沫（原液/空氣比=1/4）保留，保留量為原囊液體積1/3。對囊實性結(jié)節(jié)在實性部分內(nèi)多點注入少量聚桂醇原液。術(shù)畢聚桂醇原液封閉針道，拔針后壓迫約10min，觀察1h。對照組單純抽吸囊液后，聚桂醇硬化治療步驟與觀察組一致。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)中、術(shù)后觀察患者有無不良反應(yīng)，術(shù)后于1、3、6、12個月進行隨訪。記錄結(jié)節(jié)大小、容積及縮小率、癥狀評分、美容評分。容積=上下徑×前后徑×左右徑×0.52，徑線使用cm為單位，容積單位ml；容積縮小率=（術(shù)前容積-術(shù)后容積）/術(shù)前容積×100%，容積單位ml；美容評分標(biāo)準(zhǔn)：1分：無可觸及腫塊；2分：可觸及但不可見；3分：僅在吞咽時可見；4分：輕易可見。癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：使用直觀模擬卡尺法，患者根據(jù)癥狀的強度及心理上的感受能力將游標(biāo)推至相應(yīng)位置評分［4］。治療有效：術(shù)后囊腔體積縮?。?0%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后體積變化 兩組囊性結(jié)節(jié)體積在治療前無明顯差異（P＞0.05），術(shù)后1、3、6、12個月隨訪殘存體積觀察組縮小明顯優(yōu)于治療組，兩組變化差異明顯（P＜0.05），見表1。觀察組治療前后超聲圖見圖1～3。

表1 觀察組和對照組隨訪療效指標(biāo)（）

表1 觀察組和對照組隨訪療效指標(biāo)（）

治療后12個月體積（ml）觀察組（n=36） 41.72±14.76 26.69±6.15 5.87±2.18 4.87±2.18 2.96± 0.65 2.57±0.63對照組（n=24） 42.84±13.87 25.59±6.19 8.69±3.17 6.69±3.17 4.58± 1.53 4.55±1.08 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 年齡（歲）治療前體積（ml）治療后1個月體積（ml）治療后3個月體積（ml）治療后6個月體積（ml）

圖1 觀察組治療前甲狀腺囊性為主結(jié)節(jié)

圖2 觀察組囊腔α-糜蛋白酶沖洗后聚桂醇硬化治療

圖3 觀察組治療后12個月囊腔消失，結(jié)節(jié)明顯縮小成低回聲結(jié)節(jié)

2.2 療效評估 觀察組術(shù) 后 1、3、6、12個 月隨訪癥狀評分及美容評分改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 2。治療后12個月隨訪，觀察組有效33例，無效3例，對照組有效16例，無效8例，觀察組治療有效率顯著優(yōu)于對照組（91.7%vs.66.7%，P＜0.05）。

表2 觀察組和對照組美容及癥狀評分［分，（）］

表2 觀察組和對照組美容及癥狀評分［分，（）］

美容評分 治療前癥狀評分 治療后12個月癥狀評分觀察組（n=36） 3.29±1.15 1.21±0.44 3.36±1.16 1.23±0.45對照組（n=24） 3.28±1.16 1.95±0.56 3.35±1.17 1.83±0.56 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 治療前美容評分 治療后12個月

2.3 不良反應(yīng) 超聲引導(dǎo)下α-糜蛋白酶沖洗過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，聚桂醇硬化治療不良反應(yīng)輕微，觀察組2例，對照組1例出現(xiàn)一過性發(fā)熱，體溫＜38.5℃持續(xù)時間＜2d，未經(jīng)特殊治療好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

甲狀腺囊性結(jié)節(jié)經(jīng)超聲引導(dǎo)硬化治療療效顯著，但部分結(jié)節(jié)因囊液為膠質(zhì)成分或囊液過分粘稠而治療失敗，這類粘滯性囊性結(jié)節(jié)約占所有甲狀腺囊性結(jié)節(jié)的30%［2］，治療效果差，復(fù)發(fā)率高，國內(nèi)外文獻報道此類結(jié)節(jié)建議手術(shù)治療［5-8］。外科手術(shù)不僅有麻醉風(fēng)險，術(shù)后并發(fā)癥多，且切口疤痕影響美容美觀。影響超聲引導(dǎo)硬化治療效果的關(guān)鍵因素之一是能否將囊液抽吸徹底，其一：殘留囊液稀釋硬化劑，不能達到有效濃度從而影響硬化效果，有文章報道不同濃度的聚桂醇在子宮內(nèi)膜異位囊腫中起到不同效果［9］；其二：粘稠的囊液附在囊壁上，會影響硬化劑接觸囊壁，從而減弱了硬化劑對囊壁上皮細胞的滅活作用，殘存囊壁上皮細胞分泌囊液，導(dǎo)致結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)［10］；其三：粘稠的囊液與硬化劑發(fā)生凝固作用，影響硬化劑彌散，并易堵塞穿刺引流針，導(dǎo)致硬化失?。?1］。如何徹底吸除囊液成為關(guān)鍵技術(shù)之一，國內(nèi)外主要有以下幾種方法：（1）采用開槽式或較粗孔徑引流針，對膠質(zhì)囊腫取得一定的效果，但對粘稠的巧克力樣結(jié)節(jié)仍不能徹底抽吸。（2）在結(jié)節(jié)內(nèi)注入無水酒精或聚桂醇，7～14d后再進行硬化治療，取得不錯的效果，但是因時間跨度大，需要進行兩次操作，增加了患者的經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān)。（3）在囊性結(jié)節(jié)內(nèi)注入α-糜蛋白酶進行溶解沖洗，取得了良好效果［12］。本資料中觀察組采用第三種方法對囊腔進行沖洗，α-糜蛋白酶是一種來自于動物胰腺的生物蛋白酶，類似于胰蛋白酶，卻比胰蛋白酶分解蛋白質(zhì)作用更強、但毒性低，不良反應(yīng)更少。蛋白酶對粘稠囊液主要起了溶解變性蛋白質(zhì)，纖維組織及分泌物的作用，逐步溶解粘稠囊液［13］，囊腔沖洗干凈后再進行聚桂醇硬化治療，使得有效濃度的聚桂醇硬化劑充分與囊壁接觸從而更好地發(fā)揮硬化作用。

硬化劑種類繁多，使用較為廣泛主要為無水乙醇及聚桂醇。但目前國內(nèi)無水乙醇供貨鏈斷裂，缺乏用于人體內(nèi)的制劑，且無水酒精的不良反應(yīng)頗多，包括疼痛、醉酒樣反應(yīng)，體內(nèi)應(yīng)用對人體臟器存在潛在風(fēng)險。聚桂醇注射液是由十二醇經(jīng)乙氧基化產(chǎn)生的，化學(xué)名聚氧乙烯月醇，具有止血、硬化作用。在國外已有數(shù)十年的治療歷史，療效肯定，未見明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，α-糜蛋白酶聯(lián)合聚桂醇硬化治療甲狀腺粘滯性囊性結(jié)節(jié)取得了良好的治療效果，與對照組存在療效差異，并且安全性好，不良反應(yīng)少，有望成為甲狀腺粘滯性囊性結(jié)節(jié)首選治療方式。