介入硬化劑聚桂醇的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

譚建福，艾 婷，趙 云,周 軍

聚桂醇(Lauromacrogol)又名聚多卡醇、乙氧硬化醇，化學(xué)名為聚氧乙烯月桂醇醚，是一種新型的清潔劑類血管硬化劑，因其毒性低、不良反應(yīng)少、療效理想在臨床上正得到積極的應(yīng)用。本文就聚桂醇的特點(diǎn)及性能、臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展做一綜述。

1　聚桂醇的特點(diǎn)及性能

聚桂醇是一種具有表面活性的硬化劑，有固定的親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，在溶液的表面呈定向排列，能使液體表面張力顯著下降。通過改變界面的能量分布，聚桂醇能在數(shù)秒鐘內(nèi)使細(xì)胞蛋白質(zhì)析出，從而破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，產(chǎn)生無菌性炎癥，進(jìn)而使纖維組織增生、粘連，最終達(dá)到硬化治療的目的[1-2]。聚桂醇具有如下優(yōu)點(diǎn)：良好的起泡性，與同等劑量的液體硬化劑比較病灶治療面積大、過敏反應(yīng)發(fā)生率低、不良反應(yīng)少且具有麻醉作用，不會(huì)引起機(jī)體發(fā)生強(qiáng)烈的刺激反應(yīng)[3-4]。聚桂醇的出現(xiàn)填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)專用血管硬化劑的空白，隨著其應(yīng)用領(lǐng)域的不斷拓展，聚桂醇的應(yīng)用與研究也受到了越來越多的關(guān)注。

2　聚桂醇的臨床應(yīng)用

2.1治療消化道出血向消化道出血部位及其周邊注入聚桂醇能起到止血的功效，這主要是由于聚桂醇能損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血栓形成，刺激破裂血管周邊組織形成纖維組織保護(hù)層，增強(qiáng)血管抵抗力，減緩血流速度，促進(jìn)血管保護(hù)作用，從而達(dá)到止血目的。Clements等[5]應(yīng)用球囊壓迫法聯(lián)合聚桂醇對(duì)胃底靜脈曲張出血進(jìn)行止血，治療后的第1、3、6個(gè)月隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的消化道再出血，認(rèn)為聚桂醇對(duì)胃底靜脈曲張出血具有較好的止血效果。程昌盛等[6]使用聚桂醇經(jīng)門靜脈栓塞治療消化道出血，并與魚肝油酸鈉硬化劑的治療效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聚桂醇經(jīng)門靜脈栓塞治療食管胃底靜脈出血的效果更加確切。

2.2治療血管性疾病下肢靜脈曲張是一種常見疾病，泡沫硬化治療是其有效的治療方法之一[7-8]。Yamaki等[9]對(duì)97例下肢靜脈曲張患者的133條曲張靜脈在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行硬化治療，認(rèn)為聚桂醇對(duì)于下肢靜脈曲張的硬化治療效果是肯定的。此外，聚桂醇對(duì)于輕、中度痔的硬化效果較理想，因?yàn)樽⑷胫毯藘?nèi)的聚桂醇可使痔組織產(chǎn)生無菌性炎癥，炎癥逐漸包繞痔血管形成纖維化，起到保護(hù)層的作用，避免了因損傷血管組織而發(fā)生出血；纖維組織可使血管閉塞，消除血管的充血和擴(kuò)張，使痔體萎縮[10]。聚桂醇泡沫硬化劑的促血管痙攣性、粘連性及致密性等特點(diǎn)能進(jìn)一步增強(qiáng)硬化效力；聚桂醇泡沫還能增加藥物的體積，進(jìn)而減少用藥劑量和降低藥物風(fēng)險(xiǎn)，成為痔較理想的治療方法[11]。另外，聚桂醇對(duì)先天性血管發(fā)育異常所致的血管畸形的治療效果也得到了證實(shí)，Wang等[12]應(yīng)用聚桂醇對(duì)55例面部血管畸形患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示41例治愈，9例癥狀得到明顯改善，5例癥狀部分改善，故認(rèn)為聚桂醇硬化治療面部血管畸形是一種簡(jiǎn)單且安全、有效的治療方法。

2.3治療囊腫性疾病囊腫性疾病以往較常用的硬化劑是無水乙醇[13]。無水乙醇雖然效果理想，但其不良反應(yīng)及缺點(diǎn)也較明顯：易致過敏及醉酒反應(yīng)等；常與麻醉劑聯(lián)合使用，但因此降低了濃度而影響了治療效果；易產(chǎn)生刺激癥狀，當(dāng)誤入腹膜腔時(shí)可引起劇烈的腹痛，甚至造成休克。聚桂醇憑借其理想的硬化效果及無刺激性等特點(diǎn)在囊腫性疾病的治療中得到應(yīng)用，Agarwal等[14]分別運(yùn)用聚桂醇和腹腔鏡對(duì)腎囊腫進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聚桂醇對(duì)于腎囊腫的治療效果與腹腔鏡相同，并且能降低囊腫復(fù)發(fā)率，縮短住院時(shí)間。

2.4聚桂醇在其他疾病中的應(yīng)用子宮肌瘤是婦科的常見病，傳統(tǒng)治療以手術(shù)為主，存在著創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢等缺點(diǎn)。倪雪君等[15]在超聲引導(dǎo)下直接向瘤體內(nèi)注射聚桂醇，結(jié)果致肌瘤血供被破壞，體積縮小。分析原因可能是因?yàn)槠溆不思×霭ぜ皟?nèi)部血管，阻斷了肌瘤組織的血供，產(chǎn)生無菌性炎癥，從而達(dá)到了治療效果。直腸脫垂主要是因?yàn)橹蹦c及其黏膜與肌層之間的結(jié)締組織纖維發(fā)生斷裂、分離，引起直腸黏膜、肛管脫出肛門外，劉文禮等[16]根據(jù)聚桂醇能致組織無菌性炎癥及纖維化的作用，直接向直腸各間隙內(nèi)注入聚桂醇，使直腸黏膜下層與直腸肌層形成粘連的纖維組織層，達(dá)到治療直腸脫垂的目的。

3　聚桂醇的研究進(jìn)展

3.1聚桂醇對(duì)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞殺傷作用的研究聚桂醇作為一種新型的血管內(nèi)硬化劑，已在靜脈曲張性疾病中得到積極的應(yīng)用，但關(guān)于其對(duì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的有效濃度的報(bào)道較少。劉青等[17]將聚桂醇對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的作用效果進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)聚桂醇對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷作用與濃度呈正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)藥物濃度達(dá)到521 μg/ml時(shí)就能對(duì)絕大多數(shù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞起到很好的殺傷作用。

3.2聚桂醇對(duì)兔腮腺組織的實(shí)驗(yàn)研究聚桂醇對(duì)于血管畸形的硬化治療已見報(bào)道，但由于腮腺區(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，顧慮到硬化治療時(shí)可能會(huì)對(duì)該區(qū)域的其他組織造成損傷，因此對(duì)于腮腺區(qū)血管畸形的臨床硬化治療尚未見報(bào)道。王延鐲等[18]將聚桂醇直接注入兔腮腺區(qū)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，遠(yuǎn)期觀察經(jīng)聚桂醇硬化過的腮腺區(qū)面神經(jīng)、腺體、肌肉組織未見明顯損傷，為臨床應(yīng)用聚桂醇治療頜面部腮血管性疾病提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.3聚桂醇對(duì)毛細(xì)血管硬化作用的實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)前對(duì)于面部淺表血管性病變的治療暫未見有治愈后不遺留皮膚痕跡的方法，徐思達(dá)等[19]利用微針注射聚桂醇對(duì)雞冠毛細(xì)血管進(jìn)行硬化治療，發(fā)現(xiàn)聚桂醇能明顯減少雞冠毛細(xì)血管數(shù)量，而對(duì)皮膚痕跡形成有重要影響的Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維卻無明顯增多，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明聚桂醇硬化淺表毛細(xì)血管網(wǎng)后不會(huì)導(dǎo)致局部纖維化。聚桂醇在治療血管畸形時(shí)可通過數(shù)字減影血管造影(DSA)或超聲引導(dǎo)直接向畸形血管內(nèi)注射聚桂醇泡沫硬化劑進(jìn)行治療，但如果遇到管徑較小的畸形血管時(shí)，導(dǎo)管或穿刺針無法將硬化劑送入管腔內(nèi)。Sato等[20]嘗試將聚桂醇硬化劑注射至大鼠大腿及腹部淺表血管周邊進(jìn)行硬化治療，發(fā)現(xiàn)治療后的血管流速減慢，血管內(nèi)皮無明顯破壞，但可明顯縮小血管體積，血管外注射硬化劑對(duì)畸形血管的硬化具有治療效果。

3.4聚桂醇泡沫性能的研究聚桂醇具有良好的起泡性，聚桂醇泡沫穩(wěn)定性也就成為了影響疾病治療效果的重要因素。Rial等[21]向3%的聚桂醇中分別加入1.66%、3.30%、5.50%的甘油，希望能制造出持續(xù)時(shí)間更久、性能更穩(wěn)定的聚桂醇泡沫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘油濃度的升高并不與聚桂醇泡沫維持時(shí)間呈正相關(guān)，而是以加入1.66%的甘油聚桂醇泡沫維持時(shí)間最長(zhǎng)，適量濃度的甘油能增加聚桂醇的穩(wěn)定性。McAree等[22]向經(jīng)手術(shù)夾閉的曲張靜脈內(nèi)注入濃度相同的聚桂醇和十四烷基硫酸鈉，留置5～15 min后通過組織學(xué)檢查血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，聚桂醇對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度較十四烷基硫酸鈉重，隨時(shí)間的延長(zhǎng)聚桂醇對(duì)血管內(nèi)皮組織損傷的程度加重。

3.5聚桂醇泡沫硬化治療的安全性研究Rathbun等[23]對(duì)在2004—2008年發(fā)表的684篇關(guān)于靜脈性疾病聚桂醇泡沫硬化治療的療效及安全性報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)聚桂醇泡沫硬化治療靜脈性疾病的并發(fā)癥發(fā)生率較低，效果肯定。雖然聚桂醇泡沫硬化治療靜脈曲張是一種安全而有效的治療方法，但也有部分患者會(huì)出現(xiàn)瞬間眩暈和視覺功能障礙及治療后皮膚色素沉著等特殊并發(fā)癥。治療過程中出現(xiàn)瞬間眩暈和視覺功能障礙一般認(rèn)為可能是由于泡沫硬化治療時(shí)氣泡瞬間進(jìn)入腦循環(huán)所致，但Frullini等[24]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，聚桂醇泡沫硬化治療后血液內(nèi)的內(nèi)皮素水平可顯著升高，因此提出血液中內(nèi)皮素升高也可能導(dǎo)致瞬間眩暈和視覺功能障礙等并發(fā)癥的觀點(diǎn)。

4　聚桂醇的不良反應(yīng)及預(yù)防

聚桂醇目前的主要應(yīng)用范圍是消化道出血、血管性疾病及囊腫性疾病的硬化治療，其硬化效果是可以肯定的，但聚桂醇在硬化治療過程也存在一定的不良反應(yīng)。消化道出血硬化治療中最常見的并發(fā)癥是胸骨后、上腹部的疼痛與藥物吸收熱，疼痛經(jīng)鎮(zhèn)靜處理1～2 d后癥狀可消失，藥物吸收熱體溫一般不超過38.5 ℃，多在2 d后恢復(fù)正常。硬化后出血是消化道出血反復(fù)硬化治療后的嚴(yán)重并發(fā)癥，如不在同一部位重復(fù)注射則可避免硬化部位發(fā)生潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)[25]。下肢靜脈曲張硬化治療常出現(xiàn)血栓性靜脈炎、皮膚色素沉著、穿刺點(diǎn)疼痛等，這些并發(fā)癥并不能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥事件，但當(dāng)注射聚桂醇速度過快或治療過程中患者突然吸氣則有可能導(dǎo)致硬化劑通過血管交通支進(jìn)入深靜脈甚至肺動(dòng)脈引起栓塞，可用止血帶結(jié)扎硬化血管近端，并囑患者憋氣以阻止血液的回流來進(jìn)行預(yù)防[26]。硬化血管時(shí)如聚桂醇使用劑量過大可出現(xiàn)胸悶、干咳、黑蒙甚至一過性缺血性休克等癥狀，如將單次注射劑量控制在6～8 ml，則能有效避免這些并發(fā)癥的發(fā)生[27]。腎囊腫硬化治療后的并發(fā)癥主要表現(xiàn)為腰部脹痛不適，但持續(xù)時(shí)間不會(huì)太長(zhǎng)，當(dāng)確保聚桂醇在囊腫內(nèi)時(shí)一般不會(huì)引起并發(fā)癥[28]。

5　結(jié)語(yǔ)

聚桂醇因其療效肯定、過敏反應(yīng)低、無刺激性以及給藥劑量小等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸得到臨床醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)可，但聚桂醇在疾病治療過程中產(chǎn)生作用的最佳時(shí)間、最佳濃度等相關(guān)臨床應(yīng)用指標(biāo)還有待進(jìn)一步研究。同時(shí)聚桂醇在應(yīng)用過程中所帶來的一些并發(fā)癥或不良反應(yīng)也鮮有報(bào)道，發(fā)生并發(fā)癥的具體機(jī)制亦未見有相關(guān)深入研究。相信隨著對(duì)聚桂醇了解和研究的深入，其在臨床的應(yīng)用也會(huì)愈加成熟，應(yīng)用領(lǐng)域也會(huì)得到拓展。

1Zimmet SE.Sclerotherapy treatment of telangiectasias and varicose veins[J].Tech Vasc Interv Radiol,2003,6(3):116-120.

2Norris MJ,Carlin MC,Ratz JL.Treatment of essential telangiectasia:effects of increasing concentrations of polidocanol[J].J Am Acad Dermatol,1989,20(4):643-649.

3Rabe E,Otto J,Schliephake D,et al.Efficacy and safety of great saphenous vein sclerotherapy using standardised polidocanol foam(ESAF):a randomised controlled multicentre clinical trial[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2008,35(2):238-245.

4John B,Van LC.泡沫硬化療法教程[M].李龍,譯.北京：人民軍醫(yī)出版社,2009:248.

5Clements W,Cavanagh K,Ali F,et al.Variant treatment for gastric varices with polidocanol foam using balloon-occluded retrograde transvenous obliteration:a pilot study[J].J Med Imaging Radiat Oncol,2012,56(6):599-605.

6程昌盛,王春清,鐘卓樺.聚桂醇經(jīng)門靜脈介入栓塞治療食管胃底靜脈曲張出血的療效觀察[J].介入放射學(xué)雜志，2012,21(12):995-997.

7Figueiredo M,de Araujo SP,Figueiredo MF.Late follow-up of saphenofemoral junction ligation combined with ultrasound-guided foam sclerotherapy in patients with venous ulcers[J].Ann Vasc Surg,2012,26(7):977-981.

8Shadid N,Ceulen R,Nelemans P，et al.Randomized clinical trial of ultrasound-guided foam sclerotherapy versus surgery for the incompetent great saphenous vein[J].Br J Surg,2012,99(8):1062-1070.

9Yamaki T,Hamahata A,Soejima K,et al.Prospective randomised comparative study of visual foam sclerotherapy alone or in combination with ultrasound-guided foam sclerotherapy for treatment of superficial venous insufficiency:preliminary report[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2012,43(3):343-347.

10孫建華.PPH術(shù)加聚桂醇注射聯(lián)合治療重度內(nèi)痔48例臨床分析[J].吉林醫(yī)學(xué),2012,33(3):566.

11Benin P,D′Amico C.Foam sclerotherapy with fibrovein(STD) for the treatment of hemorrhoids,using a flexible endoscope[J].Minerva Chir,2007,62(4):235-240.

12Wang Y,Zhu F,Ning JL,et al.Application of 1% lauromacrogol in the treatment of facial refractory hemangioma and vascular malformations[J].Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi,2012,28(6):428-431.

13Hahn ST,Han SY,Yun EH,et al.Recurrence after percutaneous ethanol ablation of simple hepatic,renal,and splenic cysts:is it true recurrence requiring an additional treatment?[J].Acta Radiol,2008,49(9):982-986.

14Agarwal M,Agrawal MS,Mittal R,et al.Randomized study of aspiration and sclerotherapy versus laparoscopic deroofing in management of symptomatic simple renal cysts[J].J Endourol,2012,26(5):561-565.

15倪雪君,謝陽(yáng)桂,吳超,等.超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射聚桂醇硬化治療子宮肌瘤的臨床研究[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2012,32(5):414-415，封2.

16劉文禮,王小芳,臧永麗,等.腫脹注射法治療直腸脫垂的臨床觀察(附32例報(bào)告)[J].結(jié)直腸肛門外科,2012,18(2):107-109.

17劉青,李昭輝,巴亞斯，等.聚桂醇體外殺傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[J].廣西醫(yī)學(xué)，2012,34(2):226-227.

18王延鐲,劉宇,吳美娟,等.聚桂醇注射兔面部腮腺區(qū)組織的實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(4):453-456.

19徐思達(dá),韋強(qiáng).微針聯(lián)合硬化劑對(duì)雞冠毛細(xì)血管網(wǎng)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2013,15(1):1-3.

20Sato D,Kurita M,Ozaki M,et al.Extravascular injection of sclerotic agents does not affect vessels in the rat:experimental implications for percutaneous sclerotherapy of arteriovenous malformations[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2012,44(1):73-76.

21Rial R,Hervas LS,Monux G,et al.Polidocanol foam stability in terms of its association with glycerin[J].Phlebology,2013，Mar 7，[Epub ahead of print].

22McAree B,Ikponmwosa A,Brockbank K,et al.Comparative stability of sodium tetradecyl sulphate(STD) and polidocanol foam:impact on vein damage in an in-vitro model[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2012,43(6):721-725.

23Rathbun S,Norris A,Stoner J.Efficacy and safety of endovenous foam sclerotherapy:meta-analysis for treatment of venous disorders[J].Phlebology,2012,27(3):105-117.

24Frullini A,Barsotti MC,Santoni T,et al.Significant endothelin release in patients treated with foam sclerotherapy[J].Dermatol Surg,2012,38(5):741-747.

25唐堯.內(nèi)鏡下注射5%魚肝油酸鈉及聚桂醇治療食管靜脈曲張破裂出血的臨床分析[J].微創(chuàng)醫(yī)學(xué),2012,7(2):125-126.

26Jia X,Mowatt G,Burr JM,et al.Systematic review of foam sclerotherapy for varicose veins[J].Br J Surg,2007,94(8):925-936.

27Breu FX,Guggenbichler S,Wollmann JC.Duplex ultrasound and efficacy criteria in foam sclerotherapy from the 2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy 2006,Tegernsee,Germany[J].Vasa,2008,37(1):90-95.

28楊文增,王佳榮,張穎.兩種方法經(jīng)皮穿刺硬化劑治療腎囊腫的療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(6):2013-2014.