腦卒中后癲癇二次發(fā)作危險因素分析及抗癲癇藥物治療時機的研究

孫麗娜 盧曄芬 林文萍 蔡學禮

卒中后癲癇發(fā)作和卒中后癲癇是腦卒中的常見并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。目前對于開始抗癲癇藥物治療時機的選擇仍存在爭議，卒中后癲癇的長期抗癲癇藥物的安全性和有效性尚需進一步研究。本項目通過對卒中后癲癇發(fā)作患者二次癲癇發(fā)作的危險因素、發(fā)生率、好發(fā)時間及治療效果的研究，對卒中后癲癇發(fā)作患者的治療時機選擇進行分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年5月至2018年5月在本院及合作醫(yī)院的神經(jīng)科門診和住院患者，符合以下標準：有≥1次卒中后癲癇發(fā)作；所有卒中后癲癇患者符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出的癲癇定義；經(jīng)腦CT或MRI等影像證實。其中男99例，女86例；年齡35～91歲，平均（64.3±12.5）歲。納入標準：（1）＞18周歲；（2）病程均＞1年；（3）有卒中史，卒中后癲癇發(fā)作次數(shù)≥1次，既往無癲癇發(fā)作；（4）癲癇發(fā)作與卒中部位、頭顱影像學、腦電圖的部位相符；（5）長期規(guī)范服用常規(guī)劑量抗癲癇藥物。排除標準：（1）年齡＜18周歲，既往存在癲癇病史；（2）首次發(fā)作后病程短，隨訪＜12個月；（3）存在其他誘發(fā)因素（如嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂、心源性抽搐、顱內(nèi)腫瘤及感染等）；（4）戒斷反應、酒精、濫用成癮藥物；（5）未曾服用抗癲癇藥物或短時間服用后自行停藥；（6）病史敘述不詳。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者和家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 隨訪≥12個月，所有患者均經(jīng)過神經(jīng)科醫(yī)師評估，根據(jù)頭部影像學檢查明確卒中的時間及類型，包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；進行心電圖、腦電圖檢查；采集血脂、血尿酸、血低密度脂蛋白（LDL）、同型半胱氨酸（Hcy）等資料。（1）收集患者資料：①癲癇資料：首次發(fā)作時間、發(fā)作類型、隨訪期間發(fā)作次數(shù)、發(fā)作后病程、抗癲癇藥物及其他治療藥物等；②基線資料：年齡、性別、隨訪時間、腦卒中發(fā)病時間、腦卒中類型、伴隨疾病等。（2）患者分組：根據(jù)卒中后癲癇發(fā)作時間，分為早發(fā)性癲癇發(fā)作、晚發(fā)性癲癇發(fā)作，記為早發(fā)組和晚發(fā)組；根據(jù)是否給予長期正規(guī)抗癲癇藥物治療分為：早發(fā)治療組、早發(fā)未治療組、晚發(fā)治療組、晚發(fā)未治療組。（3）癲癇發(fā)作情況評估：收集卒中后癲癇發(fā)作患者首次發(fā)作時間、類型、是否持續(xù)狀態(tài)，發(fā)作后病程、是否長期服用抗癲癇藥物、其他藥物治療，以及治療效果等。24h內(nèi)多次發(fā)作記為1次發(fā)作［5］。（5）抗癲癇藥物治療的療效評價標準：無發(fā)作：隨訪期內(nèi)無臨床癲癇發(fā)作。有效：發(fā)作次數(shù)較基線水平減少＞50%?？傆行?無發(fā)作+有效。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 影響腦卒中后癲癇發(fā)作的多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計學意義的變量納入到多元Logistic 模型進行綜合分析，結(jié)果提示：腦出血、病灶部位、腦電圖異常、晚發(fā)型癲癇這4個變量可能是卒中后癲癇二次發(fā)作的危險因素（均有P＜0.05），見表 1、2。

表1 兩組患者腦卒中后癲癇發(fā)作單因素分析結(jié)果（n）

表1 （續(xù)）

表2 影響腦卒中后癲癇二次發(fā)作的多因素回歸分析結(jié)果

2.2 一年內(nèi)不同時間點早發(fā)組與晚發(fā)組癲癇再發(fā)率比較 見表3。

表3 一年內(nèi)不同時間點早發(fā)組與晚發(fā)組癲癇再發(fā)率比較［n（%）］

2.3 腦卒中癲癇二次發(fā)作隨訪情況 見表4。

表4 腦卒中癲癇二次發(fā)作累計無發(fā)作率及治療效果比較［n（%）］

3 討論

腦卒中是老年人急性癥狀性癲癇的最常見原因，腦卒中后癲癇增加卒中的病殘率和病死率。目前國內(nèi)外報道的腦卒中后癲癇發(fā)病率結(jié)果差異較大［1］。多數(shù)癲癇性發(fā)作在卒中后24h內(nèi)，為早發(fā)性癲癇的高峰期，卒中后6～24個月為晚發(fā)性癲癇的高峰期。出血性卒中的癲癇發(fā)病率高，為2.7%～18.7%［2］，且與早發(fā)性癲癇相關(guān)［3］，而缺血性卒中與晚發(fā)性癲癇的關(guān)系更加密切。首次癲癇發(fā)作患者約30%會在1年內(nèi)再發(fā)［4］。且腦卒中后癲癇與卒中的部位、類型、損傷程度均密切相關(guān)［5］，明確的顱內(nèi)病灶致癇風險更高［6］，尤其是病灶累及皮質(zhì)，如顳葉、頂葉以及額葉等皮質(zhì)部位的腦卒中后癲癇發(fā)生率較高［7］。而腦葉多部位受累的發(fā)病率更高。腦卒中的病灶范圍大更易引起癲癇發(fā)作。

目前腦卒中后癲癇的發(fā)病機制尚不完全明確。早發(fā)性癲癇發(fā)作可能是因為大血管閉塞導致的腦缺血程度較重，腦水腫明顯，導致代謝紊亂和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，誘發(fā)腦部異常放電。心房顫動等心源性栓塞患者更易繼發(fā)早發(fā)性癲癇，栓塞常見于頸內(nèi)動脈，尤其是大腦中動脈皮質(zhì)支，誘發(fā)了額、顳葉皮質(zhì)區(qū)域的梗死。因上述因素?？梢愿纳?，故早發(fā)性癲癇發(fā)作一般不建議長期抗癲癇藥物治療。而晚發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)病機制可能是腦組織壞死、軟化，逐漸膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)細胞變性、中風囊牽拉和小血管增生刺激神經(jīng)元引起異常放電，因致病因素無法消除，故晚發(fā)性癲癇發(fā)作一般建議長期規(guī)范抗癲癇藥物治療。

腦電圖檢查是癲癇治療的重要手段。但癲癇患者的腦電圖陽性率不高。腦卒中后癲癇發(fā)作的患者腦電圖異常多表現(xiàn)為非特異性改變的慢波增多，無特征性意義。尤其是病灶為皮質(zhì)下的腦卒中患者，腦電圖多為正?；蚺R界狀態(tài)。特異性的癇樣放電的檢出率較低。若是腦卒中患者腦電圖上檢測出癇樣放電則預測將有發(fā)展為癲癇的可能。

目前國內(nèi)外對腦卒中后癲癇的治療仍存在爭議，美國心臟協(xié)會建議對腦卒中后癲癇進行抗癲癇藥物治療［8］，但也有研究認為抗癲癇藥物對于預防腦卒中后癲癇效果不理想，且其副作用可能對患者產(chǎn)生不良影響［9］，故短時間的抗癲癇治療較常見，主張個體化治療。國內(nèi)專家共識主要是一些觀察性研究或?qū)＜医?jīng)驗總結(jié)，抗癲癇藥物治療長期的安全性和有效性尚需進一步的大規(guī)模研究［10］。目前治療爭議的焦點在于腦卒中后癲癇的診斷、卒中后首次癇性發(fā)作是否抗癲癇治療、抗癲癇藥物何時使用及停藥等［11］。本資料結(jié)果顯示，卒中后首次癲癇發(fā)作，腦出血、病灶部位在皮質(zhì)、腦電圖異常、晚發(fā)型癲癇發(fā)作可能更易發(fā)生癲癇二次發(fā)作，這類患者可能更適合給予抗癲癇藥物治療。早發(fā)治療組與早發(fā)未治療組無發(fā)作率和總有效率隨訪期內(nèi)無明顯差異，提示卒中后早發(fā)型癲癇的抗癲癇藥物治療，對其二次發(fā)作率無明顯影響，并且6個月、9個月、12個月的無發(fā)作率和總有效率也無明顯差異，而晚發(fā)組存在統(tǒng)計學差異。提示給予卒中后早發(fā)患者抗癲癇藥物治療6個月后未出現(xiàn)再發(fā)可考慮減?？拱d癇藥物，晚發(fā)患者則建議長期抗癲癇藥物治療，但具體的給藥時間及劑量使用等尚需臨床進一步研究。隨著時間的延長晚發(fā)組無發(fā)作率和總有效率較早發(fā)組下降明顯，但晚發(fā)治療組較晚發(fā)未治療組對二次癲癇發(fā)作的控制更佳，建議可考慮給予抗癲癇藥物治療。