中和抗體：新冠特效藥的希望與未知

彭丹妮

6月15日，《科學》雜志一口氣發(fā)表了5篇與中和抗體有關的文章，來自荷蘭與美國的多個團隊報告了他們篩選到的不同中和抗體。6月22日，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院陳薇與西湖大學周強等人也在該雜志上發(fā)表了他們找到的單克隆中和抗體……有關中和抗體的研究進展不斷在學術期刊上涌現(xiàn)，讓深陷新冠疫情中的人們感到，這似乎是一根新的救命稻草。

新冠病毒表面刺突狀蛋白S蛋白上的受體結合域像爪子，通過抓住人體細胞表面一種名為ACE2的受體，得以進入人體細胞，并實現(xiàn)大量病毒復制。能夠認出并且結合病毒表面特定的“爪子”，搶先阻止病毒與人體細胞結合的抗體，就叫中和抗體。

6月7日，新冠病毒中和抗體臨床試驗在上海啟動，復旦大學附屬華山醫(yī)院完成了首例受試者給藥。華山醫(yī)院I期臨床研究中心護士配制本次試驗用藥品。圖/上海市科學技術委員會

疫苗的原理，是通過讓身體的免疫系統(tǒng)識別病毒，活化出對該病毒具有很強中和能力的抗體，而抗體藥物則更為直接——科學家在實驗室通過一系列試驗，篩選出中和活性最高的抗體，直接實現(xiàn)治療和預防。眼下，全球已經有部分中和抗體開始了一期人體試驗，其研究熱度與進度僅次于被萬眾矚目的疫苗。

“新冠疫情的下一個‘大事件”

美國貝勒大學醫(yī)學院疫苗科學家皮特·霍特茲認為，單克隆抗體療法有成為新冠疫情下一個“大事件”的巨大潛力。所謂單克隆抗體，簡單來說就是只選擇一種抗體，與之對應的是多種抗體組合的“雞尾酒療法”。

今年4月，包括諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者邁克爾·羅斯巴什在內的12位頂級科學家向美國政府遞交了一份美國“新冠時代的曼哈頓計劃”，指出要防止新冠肺炎第二波流行，單克隆抗體是最有希望的抗病毒選項。

在已恢復的新冠感染體內抽取血液、選擇最有效的抗體、大量復制并將其制成藥劑——這可以被看作“現(xiàn)代版”的恢復期血漿療法。該療法通過采集康復期患者富含抗體的血液，經過處理再輸注給其他患者，是一種傳統(tǒng)的被動免疫治療方法。

早在今年2月武漢抗疫期間，就有征集康復期患者血漿用于此療法的試驗。但這種方法因為諸多限制無法大規(guī)模推開。清華大學藥學院院長丁勝向《中國新聞周刊》解釋說，主要原因是治療性血漿來源有限，不同人體內的抗體也不盡相同，且活性濃度也不太一樣，因而治療效果會有變化。而長期更有用的研發(fā)策略是從康復期患者身上尋找、分離、鑒定這些不同的中和抗體，基于功能最后選出具體的抗體進行后續(xù)開發(fā)，也就是研制抗體藥物。

丁勝解釋說，中和抗體主要是通過對患者的B淋巴細胞進行單細胞測序，用新冠病毒S蛋白不同部位作為抗原與細胞相互作用，然后尋找出高親和力的中和抗體，繼而通過一些工程手段對抗體進行調整、優(yōu)化、克隆，來完成中和抗體的篩選和大規(guī)模生產。

抗體藥也并非神藥，如果感染者體內的病毒復制已經很高的時候，中和抗體就很難對抗。

5月4日，來自荷蘭烏得勒支大學、伊拉斯姆斯醫(yī)學中心的研究人員在《自然-通訊》雜志上報告稱，他們已經鑒定出一種來自人體的有效抗體。隨后，包括哈佛大學、洛克菲勒大學等機構也報道了他們的中和抗體。5月26日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學醫(yī)學院張林琦、清華大學生命學院王新泉與深圳三院張政等人的抗體研究成果。

同一天，來自中科院微生物所的嚴景華、高福;武漢病毒所袁志明;國家疾控中心王福生等科研人員的中和抗體研究成果也在《自然》上在線發(fā)表，是世界上率先推進至恒河猴實驗的一款中和抗體。這款中和抗體被命名為“JS016”，后期臨床試驗和商業(yè)化等工作由君實生物推進，其Ⅰ期臨床試驗由華山醫(yī)院教授張菁與張文宏聯(lián)合主持。

6月1日，美國制藥公司禮來宣布，其與加拿大AbCellera公司合作研發(fā)的一款中和抗體已經進入Ⅰ期臨床試驗，目前正在美國的32例新冠住院患者身上進行首批臨床試驗。

在國外，除了AbCellera與禮來的這款抗體，由Vir生物技術和葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)的兩款抗體、以及美國再生元公司開發(fā)的中和抗體都有望在今年夏天進入臨床開發(fā)階段。在國內，騰盛博藥已經與清華大學和深圳三院的研究團隊達成合作，共同開發(fā)多款單克隆中和抗體;百濟神州、和鉑醫(yī)藥、艾躍等公司都是研發(fā)的參與者。

新冠中和抗體的研發(fā)時間表正在大幅壓縮。丁勝說，通常開發(fā)一款抗體新藥，再進入臨床試驗需要一兩年時間，但現(xiàn)在三四個月就完成了這個過程。復旦大學生物醫(yī)學研究院教授藍斐研究組也參加了這場抗體研發(fā)大賽。 他告訴《中國新聞周刊》，他們于今年2月著手研究，3月底已經從1000多個B細胞中篩選了700多個抗體，最后拿到了11個候選中和抗體。這些中和抗體從小規(guī)模、中規(guī)模試驗，到大量培養(yǎng)、大量純化再到可以臨床試驗，比較穩(wěn)妥的時間表是今年10月份左右。

藍斐以前主要是研究抗體的基礎科學，沒有做過臨床應用研究。不過他說，這類藥物的研發(fā)過程其實更多偏工程，科學上的挑戰(zhàn)不大，中和抗體研發(fā)的大致思路和做法都差不多，各個研發(fā)團隊比拼的是資源。盡管找抗體只花了一個多月，但他們的中和抗體現(xiàn)正在排隊等著進行猴子試驗，因為國內可以開展新冠病毒猴子試驗的P3實驗室只有三四個。

一種成本高昂的暫時被動免疫

實際上，抗病毒領域的抗體藥物研發(fā)在此前一直進展緩慢，全球僅有兩款藥物上市。在突發(fā)傳染病疫情中，中和抗體藥物還從來沒有被真正應用過。

針對中東呼吸綜合征MERS，復旦大學基礎醫(yī)學院應天雷課題組與美國國立衛(wèi)生研究院于2015年聯(lián)合開發(fā)的m336抗體，在狨猴和兔子動物模型中都能看到非常有效的作用，但未能繼續(xù)推進至臨床。

“這是一個比較常規(guī)的藥物，曾經也在別的病毒上開展過研發(fā)工作，是經過驗證的路徑，但它最終是不是真正有效、是不是足夠安全，需要在人體中進行進一步的驗證?！倍僬J為，只能說可能性比較大，但是否一定能走通，實際上也是未知的。

香港大學生物醫(yī)學學院教授、病毒學家金冬雁告訴《中國新聞周刊》，疫苗是主動免疫，而抗體藥物被稱為被動免疫，它實際上是模仿人類的免疫反應，但只是免疫反應里面的其中一點。形象地說，就是把人類免疫兵團中的一個兵種找出來，通過克隆的辦法復制很多個，然后去戰(zhàn)勝病毒，但它丟失了免疫反應的很多部分。

使用的時機也很重要。金冬雁解釋，抗體藥也并非神藥，如果感染者體內的病毒復制已經很高的時候，中和抗體就很難對抗。6月3日，《美國醫(yī)學會雜志》發(fā)表的一項納入103例患者臨床試驗結果顯示，在重癥和危重新冠肺炎患者中，在標準治療基礎上增加恢復期血漿療法，在28天臨床改善指標上不具有統(tǒng)計學差異。

丁勝則解釋說，疫苗是用來預防的，抗體藥物主要用于治療。抗體藥物的半衰期可能只有數(shù)周，雖然比那些口服的小分子藥物作用的時間要長，但比起疫苗依然是短期的免疫。不過，如果不計成本，健康人也可以用抗體藥物來防護。

但成本并非不是問題。藍斐介紹說，目前上市的抗體藥物主要是用在腫瘤治療中，一支腫瘤抗體藥物價格為5萬到10萬人民幣之間。一支新冠病毒中和抗體的成本大約在1000元，根據行規(guī)，抗體藥售價通常是其成本的5倍左右。如果效果較好，一支抗體的作用大約能持續(xù)一個月，這比腫瘤抗體藥物便宜，但還是高于傳統(tǒng)口服的小分子藥物。

禮來公司的首席科學官Daniel Skovronsky在接受媒體采訪時曾表示，全球抗體的生產能力無法為數(shù)十億人預防性使用中和抗體提供足夠的劑量，因此更好的方案是，等疫苗可用時為人群廣泛接種，而把抗體藥物留給那些新冠肺炎患者或近期剛剛感染的人。