金葉敗毒顆粒在新型冠狀病毒肺炎防治中的作用探討

方 珂 董 慧 陸付耳 涂勝豪 董浩旭

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430030

2019-新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)以其廣泛的傳染性和較強(qiáng)的致病性，對(duì)全球居民的生命健康造成嚴(yán)重威脅。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)特效治療藥物的背景下，中醫(yī)藥已被全國(guó)多個(gè)診療規(guī)范所推薦用于新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的治療。金葉敗毒顆粒前身為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院研發(fā)的“抗炎6號(hào)”注射劑，源自清代《醫(yī)宗金鑒》中“五味消毒飲”，取金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草4味清熱解毒的中藥組方而成，用于呼吸道感染性疾病的治療，尤其是病毒性感染，至今已有50年的研究和臨床應(yīng)用歷史。此次疫情，在我院的發(fā)熱門診和發(fā)熱病房中均廣泛應(yīng)用金葉敗毒顆粒于COVID-19的各個(gè)階段，配合其他藥物在臨床上取得了較好的療效?，F(xiàn)將其在新冠肺炎防治中的作用探討如下。

1 金葉敗毒顆粒的作用機(jī)制研究

研究顯示，金葉敗毒顆粒具有抗病毒、抗炎及提高免疫力的作用。早期的體外實(shí)驗(yàn)[1]觀察到在人胚肺成纖維細(xì)胞上，金葉敗毒顆粒同更昔洛韋有著相似的抗人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)作用。張亞偉[2]的研究表明，金葉敗毒顆粒含藥血清對(duì)HCMV的吸附、穿入、復(fù)制3個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用，其中抗HCMV復(fù)制的作用最強(qiáng)，病毒抑制率為88.84%。劉繼曉[3]的研究顯示，金葉敗毒顆?？赡芡ㄟ^(guò)抑制HCMV vMIA蛋白表達(dá)起到抗HCMV作用，于此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)金葉敗毒顆?？梢曰謴?fù)TNF-α誘導(dǎo)的凋亡，從而增強(qiáng)天然免疫，進(jìn)而調(diào)節(jié)特異性免疫、保護(hù)細(xì)胞。陸付耳等[4]人的研究表明金葉敗毒顆粒能抑制二甲苯所致小鼠的耳腫脹度，減輕冰醋酸所致小鼠毛細(xì)血管通透性增加，從而起到抗炎作用。與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)金葉敗毒顆粒能使環(huán)磷酰胺抑制的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)得以增強(qiáng)；還能使環(huán)磷酰胺抑制的小鼠血清溶血素含量得以改善，從而起到增強(qiáng)免疫力的作用。楊明煒等[5]的研究顯示金葉敗毒顆粒能明顯抑制角叉萊膠引起的大鼠足趾腫脹和組織胺引起的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性增高，提高環(huán)磷酰胺所致的免疫功能低下小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能、血清溶菌酶含量、溶血素形成以及遲發(fā)性超敏反應(yīng)，提示金葉敗毒顆粒具有一定的抗炎作用和提高機(jī)體免疫力的功能。

縱觀目前關(guān)于金葉敗毒顆粒的體內(nèi)外研究，金葉敗毒顆粒顯示出較好的抗巨細(xì)胞病毒的效果，其對(duì)2019-nCoV是否有同樣的抗病毒效果，有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究。

2 金葉敗毒顆粒的臨床研究

近年來(lái)，針對(duì)金葉敗毒顆粒有著一系列的臨床研究，針對(duì)中醫(yī)認(rèn)為的風(fēng)溫?zé)岵?熱在肺衛(wèi))，西醫(yī)稱之為急性上呼吸道感染，效果甚佳，如感冒、急性咽炎、扁桃體炎，而且對(duì)急性支氣管炎、小兒病毒性肺炎、燒傷膿毒癥、扁平疣、鼻咽癌放療術(shù)后口腔干燥癥、小兒手足口病等疾病，均顯示出較好的療效和安全性。

武漢市第五醫(yī)院的臨床研究[6]以收治的92例急性上呼吸道感染患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組(46例，靜脈滴注頭孢呋辛鈉)和治療組(46例，靜脈滴注頭孢呋辛鈉+口服金葉敗毒顆粒)；研究結(jié)果顯示，治療組患者退熱、咳嗽、咽痛和咽部充血消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，且治療后，治療組患者的CRP、IL-1β、IL-4、PCT水平均較對(duì)照組明顯降低。一項(xiàng)臨床研究[7]將95例急性咽炎、扁桃體炎患者隨機(jī)分為治療組(50例，口服金葉敗毒顆粒)和對(duì)照組(口服新雪顆粒)，研究結(jié)果示金葉敗毒顆粒治療急性咽炎、扁桃體炎療效顯著，且較對(duì)照組對(duì)咽痛的起效時(shí)間更短。麻城市人民醫(yī)院的臨床研究[8]將100例急性支氣管炎患兒隨機(jī)分為對(duì)照組(50例，常規(guī)抗感染治療)和試驗(yàn)組(50例，常規(guī)抗感染治療+小兒消積止咳口服液+金葉敗毒顆粒)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，療效確切。陜西省人民醫(yī)院兒童病院的臨床研究[9]以收治的80例小兒病毒性肺炎患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組(40例，靜脈滴注熱毒寧注射液)和治療組(40例，靜脈滴注熱毒寧注射液+口服金葉敗毒顆粒)；研究結(jié)果顯示治療組的退熱時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間以及各癥狀評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)治療組患兒的IL-6、IL-8、TNF-α炎性指標(biāo)水平顯著低于治療前，且與對(duì)照組相比，治療組上述指標(biāo)降低更明顯。另外2項(xiàng)關(guān)于金葉敗毒顆粒治療風(fēng)溫?zé)岵?熱在肺衛(wèi))的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[10-11]均表明，金葉敗毒顆粒對(duì)于改善風(fēng)溫所致的體溫上升、咳嗽、咳痰、頭痛、口渴等癥具有較好療效。

3 金葉敗毒顆粒的組方分析

金葉敗毒顆粒由金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草4味中藥組成。方中金銀花，性味甘寒，入肺、胃、心經(jīng)，具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱之功效，能清解風(fēng)溫邪熱，對(duì)溫病、肺熱病具有良好的療效?！吨腥A本草·下冊(cè)·精選本》中云：“金銀花甘寒，擅清肺衛(wèi)熱，且質(zhì)輕氣香，兼有宣散之功，為治溫病初起，邪在肺衛(wèi)，發(fā)熱重惡寒輕而口渴之主藥?！惫试诒痉街凶鳛榫帯ｔ~腥草，性味辛微寒，入肺經(jīng)，具有清熱解毒、消腫排膿、利尿通淋之功，治療肺熱諸癥均有良好效果，在本方中作為臣藥。大青葉，性味苦寒，入心、胃經(jīng)，具有清熱解毒、涼血消斑之功；蒲公英，性味苦甘寒，入肝、胃經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、利尿通淋之功。大青葉與蒲公英在本方中清熱解毒，助金銀花、魚腥草除肺衛(wèi)咽喉熱毒之邪，為方中之佐藥。全方清熱解毒功效較強(qiáng)，且諸藥合用，共奏清熱解毒、涼散透達(dá)之功效。

4 COVID-19的中醫(yī)特征

目前國(guó)內(nèi)出版的多個(gè)中醫(yī)藥診療方案認(rèn)為，本病病因病機(jī)多為感受疫戾之氣，“濕”、“熱”、“毒”均為病因，病位初期主要在肺臟[12]。疫戾之氣，是有別于六淫邪氣之外的特殊外邪?！秲?nèi)經(jīng)》記載“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似”。明代醫(yī)家吳又可《溫疫論》中創(chuàng)立了“厲氣”、“癘氣”理論[13]，提出“疫者，感天行之癘氣也”。顯而易見，疫戾之氣，也即“疫癘”就是現(xiàn)在的傳染病。

“疫癘”按照中醫(yī)的歸納，具有共同的特點(diǎn)，比如“傳染性強(qiáng)、人群普遍易感、癥狀類似、以肺部癥狀為主”等，但此次2019-nCoV是在人類歷史上首次發(fā)現(xiàn)的病原體，除了具有上述“疫癘”共同的特征外，必然又與既往發(fā)現(xiàn)的“疫癘”有所區(qū)別。其具體有別于前的特點(diǎn)可以歸納為：大部分病人起病表現(xiàn)以“發(fā)熱、乏力、咳嗽”為主要特征，發(fā)熱為中低熱，甚至無(wú)明顯發(fā)熱，而咳嗽以“干咳無(wú)痰或少痰”為典型癥狀；患者以普通型為主，重型、危重型占少數(shù)。關(guān)于本病疫戾之氣的性質(zhì)，有人認(rèn)為為“濕毒夾燥”的濕毒疫[14]，也有人認(rèn)為是“寒疫”[15]。

在治療上，目前有人主張固定方治療，也有人主張分階段治療?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》[16]，較之第五版[17]，在中醫(yī)藥治療方案中，增加了清肺排毒湯作為固定方推薦治療輕型、普通型和重癥患者；同時(shí)也細(xì)化并調(diào)整了分階段治療的處方?？偠灾嗅t(yī)藥的辨證治療思路，早期以祛邪為主，在治療后期重視扶正。

5 金葉敗毒顆粒在COVID-19防治中的作用

金葉敗毒顆粒目前仍是華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的院內(nèi)制劑，已被一線醫(yī)療人員廣泛用于COVID-19的防治，被湖北、廣東、河北、福建、安徽5省列為防控COVID-19疫情儲(chǔ)備用藥，同時(shí)也在《同濟(jì)醫(yī)院關(guān)于新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)診療方案及預(yù)防方案》[18]中作為預(yù)防使用的中成藥之一。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中推薦：醫(yī)學(xué)觀察期使用中成藥包括金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)。金葉敗毒顆粒與上述中成藥之間的組成、適應(yīng)證、禁忌證等對(duì)比見表1。

通過(guò)以上比較，我們可以看到上述中成藥，包括金葉敗毒顆粒，均以清熱解毒為主要治療原則，主要適用于病毒性感冒或者上呼吸道感染，而連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)、金葉敗毒顆粒的適應(yīng)證要更廣，還可以治療下呼吸道感染。就禁忌證而言，對(duì)于金花清感顆粒，孕婦禁用；對(duì)于連花清瘟膠囊(顆粒)，兒童、孕婦、年老體弱及脾虛便溏者慎用；對(duì)于疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)，過(guò)敏體質(zhì)者慎用；對(duì)于金葉敗毒顆粒，無(wú)明顯禁忌證。因此，就安全性而言，金葉敗毒顆?？梢赃m用于兒童、孕婦、老年體弱等特殊群體，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

表1 金葉敗毒顆粒、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)和疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)之間的比較

目前對(duì)于COVID-19，中成藥的干預(yù)時(shí)間推薦是在醫(yī)學(xué)觀察期使用；然而，最新的臨床研究[28]結(jié)果已表明，對(duì)于普通型的COVID-19患者，連花清瘟顆?？梢悦黠@改善新型冠狀病毒肺炎普通型患者發(fā)熱、咳嗽、乏力等癥狀，減少發(fā)熱、乏力、咳嗽持續(xù)天數(shù)。因此，對(duì)于COVID-19輕癥，也即普通型的COVID-19患者，中成藥如金葉敗毒顆粒也可嘗試配合西醫(yī)治療使用，或配合中藥湯劑加西醫(yī)治療一起使用。

6 結(jié)語(yǔ)

金葉敗毒顆粒源于我院研發(fā)的“抗炎6號(hào)”注射劑，具有清熱解毒、涼散透達(dá)之功效。現(xiàn)代研究顯示，金葉敗毒顆粒具有抗病毒、抗炎及提高免疫力的作用，被廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染等病。此次疫情，中醫(yī)認(rèn)為多為感受疫戾之氣，“濕”、“熱”、“毒”均為病因。金葉敗毒顆粒以其良好的治療效果和較低的副作用，被一線醫(yī)療人員廣泛用于COVID-19的防治，在抗擊疫情的過(guò)程中發(fā)揮出舉足輕重的作用。