西妥昔單抗聯(lián)合三維適形放療對(duì)中晚期食管癌的治療效果

饒石磊，楊崢，趙得堡，張萌

南陽(yáng)市中心醫(yī)院1放療科，2腫瘤科，3消化外科，河南 南陽(yáng)473000

食管癌是目前臨床常見的消化道惡性腫瘤，鱗狀細(xì)胞癌是其主要組織學(xué)亞型，惡性程度高，且大多數(shù)食管癌患者早期無(wú)明顯癥狀，確診時(shí)往往已處于中晚期[1]。放化療是食管癌常規(guī)的保守治療方案，其中，三維適形放療是目前放射治療的主流技術(shù)，其通過對(duì)腫瘤結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建，在三維方向設(shè)置不同的照射野，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高精度放射治療的作用[2]。西妥昔單抗是一種人型單克隆抗體，能夠有效抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。三維適形放療和西妥昔單抗均對(duì)中晚期食管癌患者具有積極的抗腫瘤作用，但目前關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期食管癌的研究較少，基于此，本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合三維適形放療對(duì)中晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、腫瘤新生血管標(biāo)志物及遠(yuǎn)期疾病進(jìn)展情況的影響，為中晚期食管癌患者的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月至2015年11月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的中晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管癌[4]；②TNM分期為中晚期[5]；③無(wú)精神或意識(shí)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等器官疾?。虎谏嫫凇?個(gè)月，或已為轉(zhuǎn)移性癌；③存在放化療禁忌證；④對(duì)西妥昔單抗過敏或耐藥。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入62例中晚期食管癌患者，并根據(jù)治療方法的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組31例。對(duì)照組中，男19例，女12例；年齡38～72歲，平均（57.68±8.72）歲；病程2～8年，平均（5.52±0.88）年；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為（67.43±4.12）分。觀察組中，男21例，女10例；年齡39～74歲，平均（58.48±8.56）歲；病程3～7年，平均（5.28±0.53）年；KPS評(píng)分為（68.13±4.42）分。兩組患者的性別、年齡、病程、KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受同步放化療（常規(guī)化療聯(lián)合三維適形放療）2個(gè)療程。化療方法：第1～2天，靜脈滴注表柔比星75 mg/m2；第3天，靜脈滴注多西紫杉醇75 mg/m2；4周為1個(gè)療程。放療方法：患者取仰臥位，使用增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）對(duì)患者環(huán)狀軟骨上2 cm至第1腰椎下緣部分進(jìn)行掃描，將掃描所得圖像上傳至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行三維重建，根據(jù)造影檢查、CT圖像等影像學(xué)檢查規(guī)劃腫瘤靶體積、臨床靶體積和計(jì)劃靶體積，在模擬CT機(jī)下進(jìn)行三維適形放療，采用6 MV-X射線進(jìn)行放射治療，總劑量控制在 60～70 Gy/30～35 f，每周 5次，4周為1個(gè)療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，第1周，將400 mg/m2西妥昔單抗混合于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注2 h以上，每日1次；第2周開始，維持每日劑量在250 mg/m2，適當(dāng)提高靜脈滴注速度，給藥時(shí)間1 h以上，連續(xù)給藥1個(gè)月；西妥昔單抗治療前肌肉注射25 mg鹽酸異丙嗪以防止發(fā)生過敏反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

采集患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 ml，離心沉淀后留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）水平。治療結(jié)束后，采用電話或上門等方式對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，記錄患者的生存、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的 CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.163、16.831、3.293、2.916，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（μg/L，±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)CEA CA125 CYFRA21-1 SCCAg時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=31）15.79±3.18 6.41±1.15a b 80.15±7.52 33.81±2.17a b 5.57±1.06 1.71±0.73a b 3.21±0.94 1.96±0.68a b對(duì)照組（n=31）15.91±3.21 9.04±1.69a 80.59±7.46 47.62±4.02a 5.52±1.10 2.40±0.91a 3.18±0.97 2.53±0.85a

2.2 新生血管指標(biāo)水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的VEGF、VEGFR1水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.631、6.604，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后新生血管指標(biāo)水平的比較（μg/L，±s）

表2 兩組患者治療前后新生血管指標(biāo)水平的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)VEGF VEGFR1時(shí)間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=31）941.58±105.73 558.69±84.37a b 128.77±54.28 102.05±9.58a b對(duì)照組（n=31）952.06±100.24 662.47±91.91a 129.13±55.16 118.51±10.04a

2.3 遠(yuǎn)期生存情況的比較

觀察組患者的3年生存率高于對(duì)照組，3年內(nèi)的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.239、5.248、8.110，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者的遠(yuǎn)期生存情況[ n（%）]

3 討論

食管癌多發(fā)于中老年人群，以進(jìn)行性吞咽困難為典型癥狀。對(duì)于失去手術(shù)指征的中晚期食管癌患者，臨床治療以放療、化療、藥物控制等保守的治療方法為主，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[6]。

新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要條件之一，可嚴(yán)重影響患者預(yù)后[7]。VEGF是一種人體內(nèi)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的有絲分裂素，又稱血管通透因子，通過提高血管的通透性，使血漿蛋白溢出血管壁，凝結(jié)成凝膠體，該凝膠體作為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移通道，促進(jìn)了新生血管的形成，同時(shí)也為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落后侵入血管隨血液循環(huán)進(jìn)入其他器官、組織，為腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)提供有利條件[8-9]。VEGFR1是具有高度特異性的跨膜受體，與VEGF的親和力較強(qiáng)，兩者結(jié)合后，VEGFR1發(fā)生二聚化和自身磷酸化，刺激多種信號(hào)通路的表達(dá)和轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[10-11]。本研究中，治療后，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平均降低，且觀察組的VEGF、VEGFR1水平均明顯低于對(duì)照組，即西妥昔單抗化療聯(lián)合三維適形放療對(duì)食管癌患者腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用更強(qiáng)。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，其通過干擾細(xì)胞的有絲分裂，抑制VEGF和VEGFR1的表達(dá)[12]。表柔比星是多柔比星的同分異構(gòu)體，屬于抗生素類抗腫瘤藥物，其通過抑制DNA鏈的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂[13]。三維適形放療是在普通放療技術(shù)基礎(chǔ)上，通過CT影像對(duì)腫瘤結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高精度的放射治療，使射線最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞[14]。西妥昔單抗是一種具有高親和力的人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠通過與VEGFR1結(jié)合，減少VEGFR1與VEGF的結(jié)合，降低抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，且西妥昔單抗還能夠通過降低酪氨酸激酶的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而降低VEGF、VEGFR1水平。有研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合放療具有顯著的協(xié)同作用，抗腫瘤效果更好，安全性高[15-16]。本研究中，觀察組患者的3年生存率高于對(duì)照組，3年內(nèi)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

臨床多通過檢測(cè) CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg等腫瘤標(biāo)志物水平監(jiān)測(cè)腫瘤的惡性程度和活躍程度[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的血清中CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均降低，且觀察組患者的上述腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組。原因是對(duì)照組患者采用全身化療的方式抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并進(jìn)行了三維適形放療，最大限度地保護(hù)了周圍正常細(xì)胞，精確地作用于腫瘤細(xì)胞，從而降低了血清中腫瘤標(biāo)志物的水平。觀察組在此基礎(chǔ)上，加用西妥昔單抗治療，通過抑制VEGF的產(chǎn)生降低了VEGFR1水平，從而減少了腫瘤新生血管的形成，降低了血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)[18-20]。

綜上所述，在常規(guī)化療和三維適形放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，能夠有效降低中晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平，抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且患者預(yù)后較好。