局部晚期胃癌輔助治療的研究進展

張善慧，周非，呂紅英，梁東海，于洪升

青島大學附屬醫(yī)院腫瘤綜合治療科，山東 青島266000

胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因之一。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2012年約有951 600例胃癌新發(fā)病例，死亡病例723 100例[1]。手術切除是胃癌的主要治療手段。目前，D2根治術已成為全球公認的可切除胃癌的標準術式[2-3]。然而，即使經(jīng)過D2切除，局部晚期胃癌的術后復發(fā)率仍然很高，術后5年總生存率Ⅱ期為70%，ⅢA期為47%，ⅢB期為29%，Ⅳ期為15%[4]，局部區(qū)域復發(fā)、腹膜轉移和遠處轉移是常見的復發(fā)模式[5-6]。這是因為在手術區(qū)域之外存在不可見的微轉移腫瘤細胞，輔助治療可以在手術前后消滅腫瘤微轉移，改善預后，延長生存時間[7-8]。本文基于最新文獻和臨床試驗數(shù)據(jù)分析，總結術后化療、圍手術期化療、放療等多種模式治療策略的最新進展和未來展望。

1 局部晚期胃癌術后輔助化療的探索

在過去的30年中，多項隨機研究評估了輔助化療在胃癌中的作用，來自東亞的兩項隨機Ⅲ期臨床研究ACTS-GC和CLASSIC研究，確立了D2根治術后輔助化療的價值。日本的ACTS-GC研究納入了1059例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，試驗組患者在接受D2根治術后口服替吉奧（S-1）80 mg/m2滿1年，對照組患者僅接受D2根治性切除；最新結果顯示術后輔助S-1治療使死亡風險相對降低34%（HR=0.66，95%CI：0.54～0.82），5年總生存率為71.7%，而對照組為61.1%；且試驗組3/4級不良反應發(fā)生率低（6.0%厭食，3.7%惡心，3.1%腹瀉）[9]。因此，S-1成為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者術后輔助治療的標準方案。然而，S-1在ⅢA期或ⅢIB期患者中的治療獲益似乎小于Ⅱ期[10]。韓國的CLASSIC研究是第一項應用含鉑類雙藥聯(lián)合治療胃癌的研究，該研究納入了1035例Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，隨機分為單獨手術組和術后輔助化療組[卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）化療]，結果顯示輔助化療組3年相對復發(fā)風險降低 44%（HR=0.56，95%CI：0.44～0.72）[11]。最新結果顯示ⅢB期患者獲得了較高的5年無病生存率（disease-free survival，DFS）[12]。然而 XELOX方案具有較高的3、4級不良反應（中性粒細胞減少22%，惡心8%，血小板減少8%）發(fā)生率[11]?？傊?，ACTS-GC研究證明了術后輔助S-1治療在總生存率（overall survival，OS）中的獲益和較低的不良反應，但仍需要改善Ⅲ期患者的生存率。CLASSIC研究證明了術后輔助XELOX在3年甚至5年DFS中的顯著益處（ⅢB期），但該方案具有較高的不良反應。因此需要更多的臨床研究探索低毒性且對Ⅲ期患者治療有效的輔助化療方案。

基于ACTS-GC和CLASSIC的研究結果，針對Ⅲ期胃癌患者需要更強化的治療方案。已經(jīng)完成的幾項Ⅱ期隨機試驗證明了以S-1為基礎聯(lián)合鉑類或多西紫杉醇對D2根治術后Ⅲ期胃癌輔助治療的安全性及可行性[13-15]。目前一些Ⅲ期臨床研究正在探索更強化的治療方案對D2根治術后Ⅲ期及以上胃癌患者生存的影響，其中，日本的START-2研究正在比較多西紫杉醇聯(lián)合S-1和S-1單藥治療的3年無復發(fā)生存率。韓國的POST研究正在比較S-1+順鉑與S-1+多西紫杉醇對Ⅲ期及以上患者的3年無復發(fā)生存率的影響[16]。來自中國的CAPITAL研究將評估S-1+奧沙利鉑與S-1單藥術后輔助化療對胃癌患者的療效和安全性。相信這些研究結果將會改善Ⅲ期胃癌患者生存率低的現(xiàn)狀。

2 局部晚期胃癌圍手術期化療的研究進展

與日韓研究結果不同，西方國家對術后輔助化療進行了廣泛測試，均未發(fā)現(xiàn)單純輔助化療對胃癌患者的生存獲益[17-21]。這種差異可能由于不同區(qū)域之間生物學異質性或治療模式不同所致。英國的MAGIC研究和法國的FNCLCC/FFCD研究發(fā)表后，圍手術期化療成為歐洲治療局部晚期胃癌的主要方法，甚至成為美國可接受的治療策略。理論上進行新輔助化療的可能益處：①減瘤，促進完全切除[22]；②消除早期潛在的微轉移灶[23]；③術前新輔助治療的依從性高；④評估腫瘤對細胞毒性藥物的敏感性，指導術后輔助化療方案的選擇[24]。

MAGIC研究納入503例Ⅱ期及以上、無遠處轉移的胃腺癌或下段食管癌患者，隨機分為單獨手術組和圍手術期化療組，圍手術期化療組在術前和術后各進行3個周期的表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）方案化療。結果顯示，圍手術期化療組5年OS為36%，單獨手術組為23%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。但整個圍手術期治療方案的完成率僅為41.6%，術前和術后3個周期的完成率分別為91%和76%[25]。

隨后法國Ⅲ期FNCLCC/FFCD研究納入了224例食管下段、胃食管連接處或胃可切除腺癌患者，隨機分為單獨手術組和圍手術期化療組，圍手術期化療組術前完成2～3個、術后完成3～4個順鉑+氟尿嘧啶（PF）方案化療，與單純手術組相比，圍手術期化療組的 5年 OS（38%vs24%，P=0.020）和 DFS（34%vs19%，P=0.003）均顯著提高，且圍手術期化療顯著提高了根治性切除率（84%vs73%，P=0.040）[26]。

值得注意的是，在MAGIC研究中，圍手術期化療組僅42.5%的患者進行了D2根治術，而FNCLCC/FFCD研究沒有描述淋巴結清掃的程度。因此，以D2根治術為基礎的圍手術期化療的療效尚不清楚。另外，MAGIC和FNCLCC/FFCD研究術后輔助化療的完成率低，很難評估術前和術后化療對生存獲益的相對貢獻。后續(xù)一系列改善治療方案后的臨床研究均以失敗告終[27]。最新發(fā)表的來自德國的一項隨機、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（FLOT4研究）改變了這一局面，該研究納入了716例cT2及以上和（或）淋巴結陽性（cN+）、非遠處轉移的胃或胃食管交界處腺癌患者，隨機分為試驗組和對照組，試驗組接受術前、術后各4個周期的多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FLOT）方案化療，對照組接受術前、術后各3個周期的表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱（ECF/ECX）方案化療，結果顯示，試驗組中位總生存期為50個月，對照組為35個月，估計2年、3年和5年生存率增加了9%[28]。此外，試驗組顯著改善了R0切除和DFS，該研究是圍手術期治療的一大進展。

結合前文所述，在亞洲國家，針對局部晚期胃癌的術后強化輔助化療的探索結果并不樂觀，患者往往表現(xiàn)出較高的嚴重不良反應發(fā)生率，如消化系統(tǒng)癥狀、骨髓抑制等。目前，亞洲國家正在探索用圍手術期方法改善Ⅲ期胃癌患者的預后。韓國的PRODIGY研究目前正在評估圍手術期化療或術后輔助化療治療局部中晚期胃癌的療效，該研究圍手術期化療組術前給予多西紫杉醇+奧沙利鉑+S-1（DOS）方案化療，術后給予S-1單藥化療；術后化療組僅給予S-1單藥化療[29]。同樣正在進行的是中國的RESONANCE研究，該研究旨在評估772例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行圍手術期奧沙利鉑+S-1（SOX）方案化療或單純術后SOX方案化療的生存預后[30]。相信這些研究結果將會改善局部晚期胃癌患者的生存預后。

3 放化療聯(lián)合治療的研究進展

3.1 術后輔助放化療

已有研究發(fā)現(xiàn)胃癌根治術后40%～65%的患者會發(fā)生腫瘤床、吻合口或區(qū)域淋巴結復發(fā)，這使局部放療成為一種有吸引力的輔助治療手段[31-33]。2001年美國INT-0116研究的公布奠定了術后輔助放化療的重要地位。該研究納入556例接受單純手術或術后放化療（放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸）的胃癌患者，結果顯示放化療組患者3年生存率為50%，而單純手術組為41%（P=0.005）；中位隨訪時間超過10年，OS和DFS在術后放化療組持續(xù)獲益[34-35]。然而，該研究接受D2根治術的患者不足10%，且對照組未接受輔助化療，因此，輔助放化療的作用受到爭議，特別在以D2根治術后輔助化療為標準的亞洲國家。

韓國的ARTIST研究是一項針對458例接受D2根治術的ⅠB～Ⅳ期（M0期）胃癌患者的大型Ⅲ期臨床研究，該研究將輔助放化療（4個周期順鉑+卡培他濱聯(lián)合同步放療）與單純輔助化療（6個周期順鉑+卡培他濱）進行比較。結果顯示兩組患者DFS無顯著差異（P=0.086）。但亞組分析表明，對術后病理提示淋巴結陽性的患者，輔助放化療可改善DFS（P=0.037）[36]。后續(xù)更新的結果中，兩組患者DFS和總生存率仍無顯著差異（P=0.092、0.527），然而淋巴結陽性和Lauren分型為腸型的患者，術后輔助放化療可改善生存預后[37]。

目前正在進行的來自韓國的ARTIST-Ⅱ研究旨在評估基于D2根治術的術后輔助放化療的療效。該研究比較術后單藥S-1（A組）、SOX（B組）和放化療（C組）對生存預后的影響。放化療組接受2個周期SOX方案化療，然后行同步放療（放療總劑量：45 Gy，分25次完成），之后再行4個周期SOX方案化療。主要終點是DFS，次要終點是OS、安全性。未來的研究結果將進一步評估術后輔助放化療的療效。

3.2 新輔助或圍手術期放化療

目前，歐洲國家也在探索化療基礎上聯(lián)合放療對胃癌患者生存的影響。來自荷蘭的CRITICS研究將788例ⅠB～ⅣA期胃癌患者隨機分為兩組，一組接受6個周期圍手術期表柔比星+順鉑/奧沙利鉑+卡培他濱（ECC/EOC）方案化療，另一組接受術前3個周期的ECC/EOC方案化療，術后接受45 Gy放療同步順鉑+卡培他濱化療，結果顯示兩組5年OS無顯著差異（P=0.99），但放化療組的血液學毒性輕于化療組（P=0.01）[38]。在德國POET研究中，新輔助放化療被認為是有益的，與單純化療組相比，新輔助放化療組的中位3年生存率有所改善（47.4%vs27.7%），且顯示出較高的術后病理完全緩解率（15.6%vs2.0%）[39]。

到目前為止，在少數(shù)Ⅱ期研究中證明了胃癌術前放化療的安全性、耐受性和較高的病理完全緩解率[40-41]。正在進行的來自澳大利亞的TOPGEAR研究是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，該研究將可切除（D1+）的胃或胃食管連接處腺癌患者隨機分為兩組，一組接受標準的圍手術期化療（術前、術后各3次ECF），另一組接受術前放化療及術后化療，旨在探索圍手術期化療基礎上聯(lián)合術前放療對胃癌患者生存預后的影響，主要終點是OS[42]。另外，來自愛爾蘭的ICORG 10-14研究將食管或胃食管連接處腫瘤患者隨機分為圍手術期化療組（改良的MAGIC方案）和新輔助放化療組，新輔助放化療組接受CROSS方案（卡鉑+紫杉醇同步放療，41.4 Gy/23 f，超過5周），該方案在荷蘭CROSS研究中被證實優(yōu)于單純手術[43]。該研究的主要終點是OS（至少3年），目前尚未得出結論，相信未來的研究結果將進一步明確輔助放療的臨床價值。

4 小結與展望

目前的臨床研究提供了局部晚期胃癌輔助治療的最新證據(jù)，在東亞地區(qū)，許多臨床研究證實輔助化療療效明確。在西方國家，圍手術期化療成為一種標準的治療方法。在北美地區(qū)，INT-0116研究的公布開啟了術后輔助放化療的探索。但由于胃癌的生物學異質性和不同種族間藥物耐受性的差異，對最佳治療方案的選擇尚未達成共識，正在進行的前瞻性臨床研究可能有助于指導確立輔助治療的最佳方案及時機。