老年結(jié)直腸癌并發(fā)急性肺血栓栓塞患者的臨床特點(diǎn)及其與預(yù)后的關(guān)系

彭俊舉，劉艷青，王書豹

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2腎病科，河南平頂山467000

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著醫(yī)療手段的不斷發(fā)展和完善，患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，因此提高患者生活質(zhì)量已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題[1-2]。急性肺血栓栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其起病急，病情重，使患者的凝血系統(tǒng)被激活，可引起循環(huán)、呼吸衰竭甚至猝死等嚴(yán)重危害事件，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二主要原因[3]。老年惡性腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多，臟器代償能力差，并發(fā)APTE后常預(yù)后不良，病死率高。既往研究多集中于惡性腫瘤并發(fā)APTE的風(fēng)險(xiǎn)[4]，對(duì)于具體類型腫瘤所致APTE的臨床表現(xiàn)和預(yù)后情況的分析報(bào)道較為少見(jiàn)。本研究通過(guò)回顧性分析2016年1月至2019年1月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的老年結(jié)直腸癌患者并發(fā)APTE的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為更好的防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2019年1月于平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院腫瘤科住院治療的老年結(jié)直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲心動(dòng)圖、胸部X線片、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）肺動(dòng)脈造影等影像學(xué)檢查確診為APTE；符合《APTE診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；伴心肝腎功能障礙或精神疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入1020例老年結(jié)直腸癌患者，其中并發(fā)APTE者（APTE組）45例，APTE發(fā)病率為4.41%（45/1020）。

1.2 研究方法

記錄患者的臨床特征（性別、年齡、體重指數(shù)、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖、肢體靜脈超聲和CT肺動(dòng)脈造影等檢查結(jié)果）、惡性腫瘤相關(guān)情況（確診時(shí)間、部位、組織學(xué)分化程度、TNM分期及治療情況等）、APTE相關(guān)情況（發(fā)生時(shí)間、部位、癥狀、抗栓治療方法等）。結(jié)直腸癌患者的病理類型及TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第七版癌癥分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)影像學(xué)檢查及病理學(xué)結(jié)果評(píng)價(jià)。

1.3 隨訪

采用電話和門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2020年1月1日，主要記錄患者APTE發(fā)生率和生存時(shí)間，生存時(shí)間是指從患者確診至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)-或Fisher確切概率法；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分析兩組患者的預(yù)后情況；采用Cox回歸分析法分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 APTE組與非APTE組臨床特征的比較

兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、既往病史和血紅蛋白、血小板、癌胚抗原、白蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；APTE組患者D-二聚體水平明顯高于非APTE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 APTE組與非APTE組患者臨床特征的比較

2.2 APTE患者臨床表現(xiàn)、治療及腫瘤相關(guān)情況

45例APTE患者中，33例（73.33%）患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，16例（35.56%）患者出現(xiàn)胸痛和（或）暈厥癥狀；25例（55.56%）患者合并深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT），且多數(shù)（13例，28.89%）位于下肢；38例（84.44%）患者在腫瘤治療和隨訪時(shí)確診APTE；36例（80.00%）患者采用低分子肝素和華法林抗凝治療，7例（15.56%）患者采用靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療（rt-PA），2例（4.44%）患者因存在禁忌證未采取抗凝治療。APTE組和非APTE組患者原發(fā)腫瘤部位、TNM分期和分化程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者侵襲血管、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及手術(shù)治療情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

2.3 APTE組與非APTE組預(yù)后情況的比較

隨訪期間，1020例患者中695例（68.14%）死亡，其中APTE組患者死亡率為91.11%（41/45），高于非APTE組的67.08%（654/975），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.445，P＜0.05）。診斷惡性腫瘤后1、3、6、12個(gè)月和＞12個(gè)月患者的死亡率分別為22.35%（228/1020）、16.08%（164/1020）、16.86%（172/1020）、13.14%（134/1020）和 10.20%（104/1020）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，APTE組患者的中位生存時(shí)間為4.2個(gè)月，非APTE組患者的中位生存時(shí)間為8.5個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.091，P＜0.05）（圖1）。

2.4 老年結(jié)直腸癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的Cox分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，合并APTE、高齡、血紅蛋白、侵襲血管、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及手術(shù)治療可能是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，合并APTE、高齡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。（表3）

表2 APTE組與非APTE組患者腫瘤相關(guān)情況的比較

圖1 APTE組（n=45）與非APTE組（n=975）患者的生存曲線

表3 老年結(jié)直腸癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的Cox分析

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，深靜脈血栓在惡性腫瘤患者中具有較高的發(fā)病率，APTE已成為惡性腫瘤的第2位死亡原因[7]。消化道惡性腫瘤患者更易并發(fā)APTE，Chew等[8]研究在并發(fā)APTE的腫瘤中消化道惡性腫瘤居第3位，而蒲純等[9]研究在并發(fā)APTE的腫瘤中消化道惡性腫瘤更是高居第2位。惡性腫瘤患者并發(fā)APTE不僅會(huì)增加臨床治療難度，還會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，縮短生存時(shí)間。分析惡性腫瘤患者易并發(fā)APTE的原因可能在于：腫瘤細(xì)胞促進(jìn)單核細(xì)胞和（或）巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種炎性因子和細(xì)胞因子，使內(nèi)皮細(xì)胞壞死脫落，為血栓形成提供有利的血管條件；同時(shí)腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用還可激活血小板、Ⅻ因子和Ⅹ因子，激動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接分泌促凝物質(zhì)，導(dǎo)致血栓形成[10-12]。因此，消化道惡性腫瘤患者與血栓形成關(guān)系的研究已成為近年研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，而結(jié)直腸癌又是主要的消化道惡性腫瘤。本研究1020例老年結(jié)直腸癌患者中并發(fā)APTE者45例，APTE發(fā)病率為4.41%，且APTE組患者腫瘤侵襲血管、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均明顯高于非APTE組，提示侵襲血管和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者更易發(fā)生APTE，與譚政等[13]相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究多數(shù)APTE患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，這是因?yàn)樵诰植垦髯枞蠓闻菟狼煌饬吭龃螅?血流比例失調(diào)，低PO2刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體的化學(xué)感受器，反射性提高呼吸中樞興奮性，同時(shí)大量釋放炎性介質(zhì)導(dǎo)致支氣管痙攣，肺泡萎縮，呼吸膜面積減少，肺體積縮小，以上因素共同導(dǎo)致呼吸功能不全，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫。但無(wú)論是輕度APTE還是重度APTE臨床癥狀均不典型，無(wú)特異性，對(duì)呼吸循環(huán)的影響和血流動(dòng)力學(xué)的改變是共同的，部分患者是在行胸部增強(qiáng)CT檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。此外，老年患者多合并冠心病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病，APTE診斷缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易誤診和漏診。APTE多發(fā)生于惡性腫瘤治療過(guò)程中，發(fā)生時(shí)間不一，臨床醫(yī)師對(duì)惡性腫瘤并發(fā)APTE的認(rèn)識(shí)不足也可影響疾病的早期診斷。有研究認(rèn)為無(wú)癥狀A(yù)PTE還可能導(dǎo)致患者生存時(shí)間縮短。因此，臨床上可借助超聲心動(dòng)圖等檢查快速、無(wú)創(chuàng)、便捷的優(yōu)勢(shì)直接檢出右心及肺動(dòng)脈血栓，間接評(píng)估右心結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)改變，盡早對(duì)疑似APTE的老年結(jié)直腸癌進(jìn)行篩查，及時(shí)采取診療手段。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)，并發(fā)APTE的惡性腫瘤患者預(yù)后較差，APTE是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，不僅會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，還會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。本研究繪制Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，APTE組患者的中位生存時(shí)間短于非APTE組；Cox回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并APTE、高齡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的化療藥物可能促進(jìn)組織因子的釋放而激活血管內(nèi)皮的損傷，啟動(dòng)凝血途徑，增加APTE風(fēng)險(xiǎn)。此外，貝伐珠單抗等抗血管生成藥物的應(yīng)用也可增加動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于惡性腫瘤患者進(jìn)行藥物治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡血栓栓塞和出血的危險(xiǎn)性，充分評(píng)估每例患者的具體情況，考慮高齡患者易合并高血糖、高血脂、冠心病、腫瘤侵襲血管和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種高危因素的特性。可采取以下針對(duì)性措施干預(yù)，如鼓勵(lì)患者術(shù)后盡早下床活動(dòng)；對(duì)于不能下床活動(dòng)的患者可在床上進(jìn)行抬高下肢訓(xùn)練，以促進(jìn)血液回流；指導(dǎo)患者正確穿梯度彈力襪；對(duì)于已經(jīng)形成血栓的患者，患肢制動(dòng)，避免擠壓、按摩，防止血栓脫落，并時(shí)刻觀察有無(wú)皮下瘀斑、血尿、黑便等情況出現(xiàn)。但本研究為回顧性分析，樣本量小，研究時(shí)間短，未對(duì)APTE患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，且手術(shù)治療、放療、化療和抗栓治療方案的不同等均可能對(duì)研究結(jié)果造成影響，因此還需更多高質(zhì)量的研究證實(shí)。

綜上所述，老年結(jié)直腸癌并發(fā)APTE的患者臨床表現(xiàn)不典型，預(yù)后差，病死率高，合并APTE、高齡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)此類高危人群做好針對(duì)性預(yù)防以改善患者預(yù)后。