乳腺癌患者中腫瘤異常糖鏈蛋白的表達(dá)情況及與新輔助化療療效的關(guān)系

包兆康，程家樂，俞士尤

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院甲乳外科，江蘇 蘇州215000

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，靜脈化療在乳腺癌的治療中發(fā)揮重要作用，新輔助化療能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤病灶，進(jìn)而改善患者的臨床預(yù)后[1-2]。但現(xiàn)階段臨床中缺乏對乳腺癌患者新輔助化療療效預(yù)測的指標(biāo)，而對新輔助化療后患者臨床療效的預(yù)測，能夠?yàn)槿橄侔┑脑\療提供可靠的參考依據(jù)。腫瘤相關(guān)蛋白在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。腫瘤異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是腫瘤非特異性蛋白，在腫瘤細(xì)胞的早期發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，可加劇紡錘體分裂，提高腫瘤細(xì)胞DNA的擴(kuò)增速度[3]。有研究者探討了TAP在乳腺癌患者中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)TAP的表達(dá)升高能夠促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，但對于TAP表達(dá)情況與乳腺癌患者化療效果的關(guān)系分析不足[4]。本研究通過檢測80例乳腺癌患者的TAP表達(dá)情況，分析其與乳腺癌化療療效的關(guān)系，旨在為指導(dǎo)乳腺癌新輔助化療、改善患者臨床結(jié)局提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年3月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院治療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌[5]；②臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；③卡氏功能狀態(tài)評分≥70分；④生存期＞3個(gè)月；⑤接受新輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、自身免疫性疾病、風(fēng)濕、肝腎功能障礙等疾??；②妊娠或哺乳期婦女。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例乳腺癌患者，作為觀察組。另選取同期80例乳腺良性腫瘤患者作為對照組。觀察組患者的平均年齡為（50.15±5.46）歲，平均產(chǎn)次為（2.03±0.87）次，平均體重指數(shù)為（23.46±2.17）kg/m2。對照組患者的平均年齡為（49.56±6.20）歲，平均產(chǎn)次為（2.00±0.94）次，平均體重指數(shù)為（23.20±2.00）kg/m2。兩組患者的年齡、產(chǎn)次、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有乳腺癌患者均給予吡柔比星+環(huán)磷酰胺+紫杉醇（EC-T）方案化療，第1天，吡柔比星90 mg/m2、環(huán)磷酰胺 600 mg/m2、紫杉醇 175 mg/m2，21天為 1個(gè)化療周期，共進(jìn)行4個(gè)周期化療，化療過程中予以護(hù)胃止吐及水化等對癥治療。

1.3 檢測方法

采集觀察組化療前后及對照組的外周靜脈血3～5 ml，室溫下放置5～10 min，自然分層后抽取上層清亮液體待測。采用邁瑞B(yǎng)S-600全自動生化分析儀檢測血清TAP水平，生化檢測試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積減少≥50%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積減少＜50%或增加＜25%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑及最大垂直徑的乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟-件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TAP水平的比較

觀察組患者化療前的TAP水平為（240.15±60.44）μm2，明顯高于對照組的（100.09±31.04）μm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=18.438，P＜0.01）。

2.2 化療前不同臨床特征乳腺癌患者TAP水平的比較

化療前，不同年齡、腫瘤直徑乳腺癌患者的TAP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；臨床分期為Ⅲ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者化療前的TAP水平分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表 1）

表1 化療前不同臨床特征乳腺癌患者TAP水平的比較（n=80）

2.3 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較

化療后，CR患者0例，PR患者35例，SD患者24例，PD患者21例。化療后PR患者的TAP水平低于化療前，PD患者的TAP水平高于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀螅琍R患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較（μm2，±s）

表2 不同臨床療效乳腺癌患者化療前后TAP水平的比較（μm2，±s）

注：a與化療前比較，P＜0.05；b與化療后PR患者比較，P＜0.05；c與化療后SD患者比較，P＜0.05

療效PR（n=35）SD（n=24）PD（n=21）F值P值化療前237.66±60.14 240.41±57.84 244.00±59.87 0.075 0.928化療后120.41±32.24a 237.44±60.66b 298.66±57.88a b c 94.582 0.000

3 討論

乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞或小葉上皮細(xì)胞異常增生、異常增殖或者分化成熟障礙均能夠促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，在合并有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變或相關(guān)家族史的人群中，乳腺癌的發(fā)病率和病死率均較高[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的5年生存率不足35%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可超過30%[7-8]。手術(shù)治療可在乳腺癌的治療中發(fā)揮核心作用，新輔助化療在臨床結(jié)局的改善、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的控制等方面發(fā)揮重要作用。新輔助化療能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，加劇殘留腫瘤血管的萎縮閉合，縮小腫瘤病灶。雖然血清癌胚抗原或糖鏈蛋白能夠在乳腺癌化療療效的預(yù)測中發(fā)揮作用，但可靠性較低[9-10]。本研究通過分析新輔助化療前后乳腺癌患者的血清TAP水平，旨在為指導(dǎo)乳腺癌新輔助化療、改善患者臨床結(jié)局提供依據(jù)。

TAP是腫瘤細(xì)胞膜表面的糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞間質(zhì)或細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)均存在不同程度的表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞核異常分裂或分化成熟障礙的過程中，腫瘤細(xì)胞膜異常破碎，可顯著促進(jìn)TAP的釋放。TAP釋放后能夠激活腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加速異常轉(zhuǎn)錄和增殖。研究者探討了TAP在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，認(rèn)為TAP的高表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺癌臨床分期的進(jìn)展，但缺乏關(guān)于TAP表達(dá)情況與新輔助化療療效關(guān)系的分析[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者化療前的血清TAP水平明顯高于乳腺良性腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明TAP高表達(dá)可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。TAP高表達(dá)對于乳腺癌患者病情進(jìn)展的影響主要在于TAP能夠反映乳腺上皮細(xì)胞核分裂的狀態(tài)，反饋誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活，促進(jìn)乳腺癌病灶的擴(kuò)散和病情進(jìn)展[13-14]。本研究結(jié)果還顯示，化療前，臨床分期為Ⅲ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的TAP水平分別明顯高于臨床分期為Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明TAP高表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺癌病情進(jìn)展。TAP對乳腺癌患者臨床特征的影響主要在于其能夠激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)P16/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，提高腫瘤細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的活性，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的惡化和病情進(jìn)展。王勇和朱琳燕[15]的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的TAP水平隨著臨床預(yù)后的惡化而升高，尤其是在腫瘤惡病質(zhì)明顯或中晚期乳腺癌患者中，TAP水平可進(jìn)一步上升。本研究中，35例患者療效為PR，24例患者療效為SD，21例患者療效為PD。通過分析不同療效患者的TAP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后PR患者的TAP水平低于化療前，PD患者的TAP水平高于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熀螅琍R患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明TAP水平下降能夠改善乳腺癌的化療療效。分析原因是TAP能夠反映殘留腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性，TAP水平越低，體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力越低，乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越低。

綜上所述，乳腺癌患者的血清TAP水平較高，TAP水平可能與患者的臨床特征有關(guān)，且可能在預(yù)測化療療效方面具有一定的價(jià)值。后續(xù)研究可繼續(xù)探討TAP預(yù)測乳腺癌化療療效的具體臨界值。