胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移和預(yù)后的影響因素分析
——基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究

郭倩倩，秦艷茹

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州450052

胃腸道間質(zhì)瘤是常見的消化道間葉組織來源腫瘤，具有獨(dú)特的臨床病理和遺傳學(xué)特征，可以發(fā)生在食管至肛門的任何部位，極少數(shù)發(fā)生于胃腸道以外的臟器如肝臟、腸系膜等部位[1-3]。胃是胃腸道間質(zhì)瘤最常見的發(fā)生部位，占40%～60%；小腸是第二常見發(fā)病部位，發(fā)生率為20%～40%[4]。通過免疫組化法可以檢測到大約85%的胃腸道間質(zhì)瘤患者出現(xiàn)基因突變，60%～80%的突變源于KIT基因的獲得性突變，另外20%～40%的KIT基因突變陰性患者會出現(xiàn)血小板衍化生長因子受體α（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突變[1-2]。靶向藥物出現(xiàn)之前，手術(shù)治療是局限性胃腸道間質(zhì)瘤的主要治療方法，但復(fù)發(fā)很常見，復(fù)發(fā)部位主要為肝或腹膜[5-6]。以KIT基因或PDGFRA基因?yàn)榘悬c(diǎn)的某些酪氨酸激酶受體的小分子選擇性抑制劑伊馬替尼的應(yīng)用是治療胃腸道間質(zhì)瘤患者的一項(xiàng)重大突破[7-8]。研究結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤患者使用伊馬替尼后，患者的總生存時間（overall survival，OS）從不超過1年提高到5～6年，且不良反應(yīng)及毒性的發(fā)生都在可控制范圍內(nèi)[3,9-10]。有研究報道肝是胃腸道間質(zhì)瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，而且肝是胃腸道間質(zhì)瘤最易復(fù)發(fā)的部位[5,11-12]。影響胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后因素的報道較少，并且對其預(yù)后因素的研究結(jié)果不一致。肝轉(zhuǎn)移是影響胃腸道間質(zhì)瘤生存的主要因素。尋找影響胃腸道間質(zhì)瘤的預(yù)后因素對其治療及預(yù)后有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過監(jiān)測、流行病學(xué)、最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）軟件（版本號8.3.5）收集SEER數(shù)據(jù)庫中2010—2015年初診為Ⅲ+Ⅳ期胃腸道間質(zhì)瘤的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為胃腸道間質(zhì)瘤；②初診時臨床病理分期為Ⅲ+Ⅳ期；③初診年齡20～79歲；④確診時間為2010—2015年；⑤分化程度、核分裂數(shù)及病理資料完整；⑥治療情況及隨訪信息完整（隨訪截至2015年12月）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多源性腫瘤；②原位癌；③良性胃腸道間質(zhì)瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入2684例患者，191例（7%）患者出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，1745例（65%）患者胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生在胃，768例（29%）患者發(fā)生在小腸，中位隨訪時間為20.5個月（0～67個月）。根據(jù)是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，將胃腸道間質(zhì)瘤患者分為肝轉(zhuǎn)移組和非肝轉(zhuǎn)移組。分析胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床特征：診斷年齡、性別、人種、婚姻狀態(tài)、原發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、核分裂數(shù)等。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸模型及Cox比例風(fēng)險模型；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的影響因素分析

2.1.1 單因素分析 肝轉(zhuǎn)移組與非肝轉(zhuǎn)移組患者性別、腫瘤大小及腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；肝轉(zhuǎn)移組與非肝轉(zhuǎn)移組患者年齡、種族、腫瘤位置及核分裂數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 肝轉(zhuǎn)移與非肝轉(zhuǎn)移組胃腸道間質(zhì)瘤患者臨床特征的比較（n=2684）

2.1.2 Logistic回歸分析 將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤分化差、腫瘤大?。? cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的不利因素（P＜0.01）。（表2）

2.2 生存分析

191例肝轉(zhuǎn)移患者，中位OS為65個月，1年生存率為87%，3年生存率為60%；2493例非肝轉(zhuǎn)移患者，中位OS為160個月，1年生存率為96%，3年生存率為78%。肝轉(zhuǎn)移與非肝轉(zhuǎn)移患者生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=88.003，P＜0.01）。（圖1）

表2 胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析

圖1 肝轉(zhuǎn)移（n=191）與非肝轉(zhuǎn)移（n=2493）患者的生存曲線

2.3 胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示原發(fā)部位（χ2=7.766，P=0.021）、腫瘤分化（χ2=40.356，P=0.000）、腫瘤大?。é?=33.191，P=0.000）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=29.585，P=0.000）、肝轉(zhuǎn)移（χ2=88.003，P=0.000）與患者OS有關(guān)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量引入Cox比例風(fēng)險模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤大?。? cm（HR=1.881，95%CI=1.432～2.469，P=0.000）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=1.326，95%CI=1.031～1.706，P=0.028）、肝轉(zhuǎn)移（HR=2.090，95%CI=1.615～2.703，P=0.000）是胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的危險因素。（表3）

表3 胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后影響因素的多因素分析

2.4 亞組分析結(jié)果

按原發(fā)部位（胃、小腸、其他部位）不同，研究肝轉(zhuǎn)移是否是亞組患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。對于1629例原發(fā)部位在胃的胃腸道間質(zhì)瘤患者，單因素分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（χ2=89.942，P=0.000）與胃間質(zhì)瘤患者較差的預(yù)后有關(guān)，Cox回歸分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（HR=3.791，95%CI=2.525～5.690，P=0.000）是胃間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素；對于710例原發(fā)部位在小腸的胃腸道間質(zhì)瘤患者，單因素分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（χ2=4.068，P=0.044）與小腸間質(zhì)瘤患者較差的預(yù)后有關(guān)，Cox回歸分析結(jié)果顯示 肝 轉(zhuǎn) 移（HR=1.758，95%CI=0.896～3.451，P=0.101）不是小腸間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素；對于154例原發(fā)部位在其他部位的胃腸道間質(zhì)瘤患者，單因素分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（χ2=1.290，P=0.256）與其他部位的胃腸道間質(zhì)瘤患者較差的預(yù)后無關(guān)。按種族（白種人、黑種人、黃種人）不同，探究肝轉(zhuǎn)移是否是亞組患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。共1647例白種人，單因素分析結(jié)果顯示：肝轉(zhuǎn)移（χ2=24.562，P=0.000）與白種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者較差的預(yù)后有關(guān)，Cox回歸分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（HR=2.262，95%CI=1.475～3.470，P=0.000）是白種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素；464例黑種人，單因素分析結(jié)果顯示：肝轉(zhuǎn)移（χ2=52.695，P=0.000）與黑種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者較差的預(yù)后有關(guān)，Cox回歸分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（HR=5.467，95%CI=2.953～10.119，P=0.000）是黑種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素；69例黃種人，單因素分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（χ2=5.638，P=0.018）與黃種人患者較差的預(yù)后有關(guān)，Cox回歸分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移（HR=2.654，95%CI=0.896～7.860，P=0.078）不是黃種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

3 討論

本研究顯示，2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫收集的2684例患者中，191例（7%）患者出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，腫瘤分化差、腫瘤大小＞5 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險因素；腫瘤大?。? cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移為影響胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。亞組分析結(jié)果顯示：肝轉(zhuǎn)移是原發(fā)部位在胃、白種人和黑種人的胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后的不利影響因素。

關(guān)于胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移率的數(shù)據(jù)較少，Gaitanidis等[10]回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中2757例胃腸道間質(zhì)瘤患者，有276例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移率為10%，其結(jié)果顯示腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為胃腸道間質(zhì)瘤患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，這一結(jié)果與本研究結(jié)果都顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立影響因素。王立平[12]報道腫瘤＞10 cm有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在危險，這一報道也與本研究SEER數(shù)據(jù)庫中得出的腫瘤大小是出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素的結(jié)果一致。核分裂數(shù)的結(jié)果不同可能是因?yàn)楸狙芯恐腥狈υl(fā)部位腫瘤的手術(shù)信息，另外，KIT基因以及PDGFRA基因突變信息的缺乏都可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)不一致。胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移患者中位OS短于非肝轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=88.003，P＜0.01）。肝轉(zhuǎn)移與胃腸道間質(zhì)瘤患者的生存有關(guān)，因此肝轉(zhuǎn)移的及時發(fā)現(xiàn)極其關(guān)鍵。本研究結(jié)果與既往研究均顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險有關(guān)。因此建議對于原發(fā)腫瘤大?。? cm、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)瘤患者行肝臟相關(guān)影像學(xué)檢查。胃腸道間質(zhì)瘤及胃腸道外間質(zhì)瘤均可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，主要癥狀有腹部包塊、疼痛、納差、消瘦等，影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為肝臟單發(fā)腫塊，與肝臟分界較清，這有別于實(shí)體瘤肝轉(zhuǎn)移（表現(xiàn)為肝臟多發(fā)占位并多呈浸潤性邊界）。胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移患者外周血檢查癌胚抗原和甲胎蛋白多無異常改變，上述資料將對胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床診斷提供線索[13]。

有關(guān)胃腸道間質(zhì)瘤的預(yù)后報道不一，世界衛(wèi)生組織2000年的報道認(rèn)為與胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后有關(guān)的主要因素為：腫瘤大小、核分裂數(shù)、浸潤深度及是否轉(zhuǎn)移[13]。已經(jīng)有研究提出以腫瘤大小、核分裂數(shù)、腫瘤原發(fā)部位這些預(yù)后指標(biāo)定義胃腸道間質(zhì)瘤的危險度分層，這些指標(biāo)是根據(jù)胃腸道間質(zhì)瘤的臨床特征而不是生物學(xué)機(jī)制提出的[5,18]。一項(xiàng)最新關(guān)于SEER數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腸道間質(zhì)瘤較差的生存預(yù)后有關(guān)[15]。這與本研究得出的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移是影響胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的結(jié)果一致。本研究未顯示核分裂數(shù)與患者生存有關(guān)，可能原因如下：①研究數(shù)據(jù)缺乏關(guān)于患者手術(shù)以及靶向藥物使用相關(guān)信息，這些混雜因素在肝轉(zhuǎn)移組內(nèi)的不平衡導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。②KIT基因以及PDGFRA基因突變信息的缺乏也會導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，有研究顯示KIT基因以及PDGFRA基因突變參與了胃腸道間質(zhì)瘤疾病的發(fā)生與預(yù)后[19]。③本研究是一個關(guān)于數(shù)據(jù)庫的研究，不限于某一種族以及某一具體部位，以往研究很可能是限于某一地區(qū)、某一具體部位而得出的結(jié)論，不同種族、發(fā)病部位均會影響核分裂數(shù)對患者預(yù)后的影響。對此，本研究進(jìn)行了不同種族、不同發(fā)病部位患者預(yù)后的亞組分析，亞組分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，但仍未顯示核分裂數(shù)是患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，故這一潛在偏倚的影響不可忽視。因此，核分裂數(shù)結(jié)果的不一致可能是由于選擇偏倚、相關(guān)信息缺乏引起的，故得出結(jié)論會與以往研究不同。酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼這類分子靶向治療藥物的出現(xiàn)改變了胃腸道間質(zhì)瘤的治療模式，引發(fā)了肝切除手術(shù)在胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移治療中價值的爭議[14]。有研究報道胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者使用伊馬替尼，最初的反應(yīng)率高達(dá)76%，在6個月會達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，但是至少50%的患者在治療期間2年內(nèi)發(fā)生獲得性耐藥[6,8]。最近很多研究顯示：與僅使用伊馬替尼治療的患者相比，手術(shù)聯(lián)合伊馬替尼可顯著延長患者的OS[14-16,20]。

本研究有不足之處，首先本研究是回顧性研究，回顧性研究會存在偏倚。其次，SEER數(shù)據(jù)庫是較大的數(shù)據(jù)庫，容易受到編碼錯誤及刪失數(shù)據(jù)的影響。更重要的是，SEER數(shù)據(jù)庫缺乏關(guān)于KIT和PDGFRA突變狀態(tài)、Ki-67、口服靶向藥物伊馬替尼、手術(shù)等信息，結(jié)果可能會受到影響。盡管這些限制，這一研究會對胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移有更好的理解。后期需要更多前瞻性研究探討手術(shù)、伊馬替尼、KIT或PDGFRA突變狀態(tài)對胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、預(yù)后的影響。胃腸道間質(zhì)瘤惡性潛能的分子機(jī)制仍舊未知，因此還需要有更多的研究探索胃腸道間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移與惡性潛能的分子機(jī)制。

綜上所述，SEER數(shù)據(jù)庫中2684例胃腸道間質(zhì)瘤患者，191例（7%）患者出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。對于肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)該在治療和隨訪的過程中加強(qiáng)肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，一旦確診肝轉(zhuǎn)移，采取肝切除手術(shù)聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼這類分子靶向治療藥物的綜合治療[17]。