替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的近遠期療效

王賀芳，喻志沖，劉鴻浩

鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 鹽城224000

調(diào)查顯示，9%～25%的肺癌患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移[1]。腦膜轉(zhuǎn)移癌可通過蛛網(wǎng)膜和軟腦膜在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傳播和浸潤，造成嚴重破壞性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)[2]。雖然近年來靶向治療、免疫治療等在肺癌治療中取得重大突破，但合并腦膜轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者的預(yù)后仍較差，多數(shù)患者確診后中位生存期小于6個月[3]。由于血腦屏障的存在，全身化療通常對腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療無效，研究顯示，替莫唑胺可通過血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并達到藥物有效濃度[4]。目前國內(nèi)外關(guān)于替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的報道較少，本研究旨在觀察替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的近遠期療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年9月30日至2018年1月30日于鹽城市第一人民醫(yī)院就診的晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者80例。納入標準：病理活檢證實為非小細胞肺腺癌；行頭顱計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實腦膜轉(zhuǎn)移，且在腦脊液中檢測出腫瘤細胞；于鹽城市第一人民醫(yī)院首次診斷為非小細胞肺癌；臨床資料完整；年齡超過18歲；患者對研究內(nèi)容知情且簽訂知情同意書。排除標準：存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦動靜脈畸形、腦其他腫瘤等；合并其他系統(tǒng)腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾??；正在參與其他研究，對本研究用藥過敏。80例患者中，男43例，女37例；年齡41～79歲，平均（58.3±6.2）歲；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分為（77.6±3.4）分；腦膜轉(zhuǎn)移58例，腦膜轉(zhuǎn)移合并脊髓轉(zhuǎn)移12例，腦膜轉(zhuǎn)移合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移10例；表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變13例。將80例患者按擲硬幣法分為全腦放療組（50例）和聯(lián)合組（替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，30例），兩組患者年齡、性別、KPS評分、轉(zhuǎn)移情況、EGFR突變情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

患者均接受對癥支持治療、培美曲塞+順鉑全身化療，EGFR突變患者接受靶向治療（吉非替尼或厄羅替尼）。全腦放療組患者接受全腦放療，每2～4周DT 30～36 Gy/10～18 f，若合并脊髓轉(zhuǎn)移，聯(lián)合脊髓放療。聯(lián)合組在全腦放療組基礎(chǔ)上口服替莫唑胺75 mg/m2，每天1次，持續(xù)服用21天為一個周期，直到病情進展。放療結(jié)束后，EGFR突變患者接受靶向治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況、療效、神經(jīng)反應(yīng)情況、生存率。療效評定標準參考第15屆肺癌高峰論壇共識推薦的腦轉(zhuǎn)移實體瘤療效評價標準（response evaluation criteriain solid tumor，RECIST）聯(lián)合RANO-BM評價標準[5]分為無變化（NC）、進展（PD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。有效率=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。神經(jīng)反應(yīng)恢復(fù)情況評價標準參考文獻[6]：緩解為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征明顯改善，穩(wěn)定為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征無明顯改變，進展為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征惡化或出現(xiàn)了新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。對患者進行隨訪，觀察患者開始治療后6個月、1年的生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料的比較采用秩和檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗進行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

聯(lián)合組與全腦放療組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組治療有效率高于全腦放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者療效的比較

2.2 神經(jīng)反應(yīng)恢復(fù)情況的比較

聯(lián)合組神經(jīng)反應(yīng)恢復(fù)情況優(yōu)于全腦放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.559，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者神經(jīng)反應(yīng)恢復(fù)情況[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

放療期間，兩組患者心律失常、嘔吐、便血、腹瀉、血小板減少、肝酶異常、末梢神經(jīng)炎、嗜睡、白細胞減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存率的比較

隨訪13～18個月，中位隨訪時間15.9個月。80例患者中，70例死亡，8例生存，失訪2例，隨訪率為97.5%，中位生存時間為7.6個月。聯(lián)合組6個月生存率為58.3%，1年生存率為31.2%；全腦放療組6個月生存率為43.3%，1年生存率為10.0%；兩組患者6個月生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合組1年生存率高于全腦放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.025，P＜0.05）。（圖1）

圖1 全腦放療組（n=50）與聯(lián)合組（n=30）患者的生存曲線

3 討論

腦膜轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一種特殊類型，發(fā)病率低，預(yù)后差。由于臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷較為困難，容易漏診或誤診，影響治療和預(yù)后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移尤其是軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤，與非小細胞肺癌的預(yù)后不良有關(guān)。調(diào)查顯示，非小細胞肺癌患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后的平均生存期約為14周，因此晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注[7]。放射治療如立體定向放療或全腦放療適用于單發(fā)或多發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移，其療效已經(jīng)被多數(shù)臨床研究證實，但對于晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，接受放射治療患者的預(yù)后仍較差[8]，部分研究認為，立體定向放療或全腦放療并不能改善晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存率[9]。

替莫唑胺是一種新型口服烷化劑，當(dāng)與輔助放療同時使用時，能夠穿過血腦屏障，還具有服用方便、耐受性好等特點。研究顯示，替莫唑胺與輔助放療可誘導(dǎo)高級別膠質(zhì)瘤細胞發(fā)生自噬，發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。Wang等[11]研究報道了1例非小細胞肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移患者在接受替莫唑胺聯(lián)合放療后18個月后仍未觀察到復(fù)發(fā)或新發(fā)病變。本研究觀察替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的近遠期療效，結(jié)果顯示，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療總有效率高于全腦放療，且神經(jīng)反應(yīng)恢復(fù)情況優(yōu)于全腦放療，提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中近期療效顯著，效果遠優(yōu)于單純?nèi)X放療，并不增加不良反應(yīng)，安全性高。

Deng等[12]研究觀察了238例晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者接受替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的效果，證實患者對替莫唑胺毒性耐受性良好，與單獨使用全腦放療相比，加入替莫唑胺治療可改善患者神經(jīng)認知功能和生活質(zhì)量，且提高無復(fù)發(fā)生存率。Tian等[13]薈萃分析顯示，全腦放療聯(lián)合替莫唑胺在非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中客觀緩解率高于單純接受全腦放療患者，但并未改善患者總生存率和無復(fù)發(fā)生存率。本研究中長期隨訪結(jié)果顯示，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療患者1年生存率高于全腦放療患者，提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在晚期非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中遠期療效優(yōu)于單純放療患者，提高了患者生存率。

綜上所述，相比全腦放療，放療期間加用替莫唑胺可提高患者治療效果，改善神經(jīng)反應(yīng)，提高1年生存率。