丙種球蛋白輔助治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的臨床療效

方俊梅，包曉珍

難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumonia，RMPP)定義：經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療7 d或以上，臨床征象加重，仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)所見加重者。此類患兒病程長病情嚴重，并發(fā)癥多而且危害大，值得臨床醫(yī)生的重視，部分RMPP存在重癥肺炎，病情比較嚴重，往往有大片的肺實變，伴有呼吸衰竭、胸腔積液、心包積液等，肺外表現(xiàn)也明顯如過敏性皮疹、燙傷樣皮膚綜合征、關(guān)節(jié)腫痛、腎炎等等。RMPP的發(fā)病機制：(1)機體免疫功能異常：免疫損害導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，肺炎支原體(mycoplasma，MP)與人體某些組織存在部分相同的抗原。(2)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，主要與靶位點突變有關(guān)。(3)混合感染：病毒、細菌如肺炎鏈球菌等。特別是第1條發(fā)病機制，國內(nèi)外研究比較多，單用糖皮質(zhì)激素有一定的效果，國內(nèi)外報道比較多，但對重癥的病例及難治性的治療不理想，需要糖皮質(zhì)激素加丙種球蛋白靜脈注射免疫治療，來解決免疫損害引起的全身炎癥反應(yīng)[1]。檢索國內(nèi)外文獻后總的結(jié)果是：糖皮質(zhì)激素輔助治療對MP感染臨床癥狀改善有效，而使用丙種球蛋白治療尚處于探索階段。本研究目的：探討兒童RMPP患兒在阿奇霉素序貫抗感染加用糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上加靜脈注射應(yīng)用丙種球蛋白與未加用丙種球蛋白進行比較，觀察臨床療效有否差異，為臨床有效的治療和抑制RMPP的進一步進展或惡化提供有力臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年1月至2019年5月本院收治住院的重癥RMPP患兒80例，按隨機排列表法分為觀察組和對照組各40例。觀察組中男28例，女12例；年齡2～3歲8例，>3～6歲16例，>6～14歲16例，平均(5.46±2.55)歲。對照組中男23例，女17例；年齡2～3歲6例，>3～6歲15例，>6～14歲19例，平均(5.12±2.64)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 重癥肺炎按2019年兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范的最新標準[2]。RMPP診斷符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組《兒童社區(qū)獲得性肺炎的管理指南(2013年修訂)》的診斷標準[3]，確診MP感染的依據(jù)為：咽試子標本PCR檢測MP抗原陽性[4]。

1.3 納入標準 (1)符合RMPP診斷標準；(2)年齡2～14歲；(3)患兒家屬同意并配合參與到本課題的研究，且本研究通過倫理委員會評審。

1.4 排除標準 (1)伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征的輕型肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumonia，MPP)；(2)入院前采用其他抗生素治療；(3)確診其他病原體混合感染者。

1.5 方法 對照組：在阿奇霉素針序貫抗感染[2，5][阿奇霉素10 mg/(kg·d)，輕癥3 d，重癥5～7 d為1個療程，2～3 d后可重復(fù)第2個療程，第2個療程劑量不變治療3 d，2～3個療程]加用糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素均應(yīng)用甲潑尼龍琥珀鈉針每次1～2 mg/kg，每日2次，療程3～5 d。觀察組：在阿奇霉素序貫抗感染加用糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用靜脈注射應(yīng)用丙種球蛋白(四川遠大易陽藥業(yè)股份有限公司)1 g/(kg·d)，療程2 d。

1.6 療效判定標準 治療2周后按《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分痊愈、顯效、進步、無效4級。(1)痊愈：初始治療后2周內(nèi)體溫正常，呼吸道癥狀體征消失，實驗室檢查的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常，影像學(xué)病變基本吸收消散。(2)顯效：體溫呈下降趨勢，但呼吸道癥狀、體征、實驗室檢查均好轉(zhuǎn)但未恢復(fù)正常，影像學(xué)部分好轉(zhuǎn)。(3)進步：體溫不退，但呼吸道癥狀、體征、實驗室檢查、影像學(xué)中至少有1項改善。(4)無效：體溫不降、呼吸道癥狀、體征、實驗室檢查及影像學(xué)無改善或一度改善有惡化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后癥狀體征恢復(fù)時間比較 觀察組熱程、咳嗽好轉(zhuǎn)時間、肺部啰音消失時間均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后癥狀體征恢復(fù)時間比較

注：與對照組比較，at=4.90，8.86，6.48，P<0.05。

2.2 治療2周后兩組影像學(xué)恢復(fù)情況和恢復(fù)時間比較 見表2。

表2 治療2周后兩組影像學(xué)恢復(fù)情況和恢復(fù)時間比較

注：與對照組比較，aχ2=18.46，bt=10.16，P<0.05。

表2結(jié)果表明，觀察組影像學(xué)恢復(fù)率高于對照組，且影像學(xué)恢復(fù)時間低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療后住院時間比較 觀察組住院時間為(11.2±2.3)d，低于對照組(18.4±3.6)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.43，P<0.05)。

2.4 兩組治療后臨床療效比較 觀察組痊愈率和總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療2周后兩組臨床療效比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=7.20，11.17，P<0.05。

2.5 不良反應(yīng) 觀察組患兒在整個治療與隨訪期間均無出現(xiàn)不良反應(yīng)。同時觀察到對照組患兒中治療失敗的，有并發(fā)癥發(fā)生有5例肺空洞，2例閉塞性細支氣管炎，觀察組無發(fā)生肺空洞和閉塞性細支氣管炎病例。

3 討論

MP是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原，MP感染占兒童社區(qū)獲得性肺炎中10%～40%，其中18%需要住院治療[6]，特別是近幾年MPP的發(fā)病率有上升的趨勢，重癥MPP與RMPP比例增高[7]，由于抗生素的過度應(yīng)用，引起MP的耐藥、MP結(jié)構(gòu)變異或合并其他感染，引起肺實變、肺不張、壞死性肺炎、胸腔積液等肺內(nèi)并發(fā)癥及肺外的并發(fā)癥增多，從而導(dǎo)致RMPP和重癥MPP增多，存在RMPP更易發(fā)生重癥MPP。RMPP發(fā)病機制除了病原體的直接侵害外，主要是MP感染引起的機體的過度免疫炎癥反應(yīng)，從而發(fā)生免疫損害和免疫功能紊亂，腫瘤壞死因子α、β-干擾素、白細胞介素-4、-6、-18等多種細胞因子參與[8]，還有大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥和混合感染[9]。而丙種球蛋白的作用機制：可以直接中和腫瘤壞死因子α等炎癥因子，阻斷抗原-抗體的反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，對RMPP患兒減輕病情、阻斷疾病進展的作用[10]。糖皮質(zhì)激素有阻斷免疫反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)的作用[11]，所以對照組有些病例治愈，但本研究中在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白療效更好。

據(jù)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組熱程、咳嗽好轉(zhuǎn)時間、肺部啰音消失時間均低于對照組；觀察組影像學(xué)恢復(fù)率高于對照組，恢復(fù)時間比對照組縮短；兩組總住院時間觀察組比對照組短；兩組痊愈率和總有效率，觀察組均比對照組高，以上均經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這些數(shù)據(jù)說明觀察組總的臨床療效優(yōu)于對照組；也就是應(yīng)用丙種球蛋白后對RMPP，無論在縮短熱程、咳嗽好轉(zhuǎn)比較快，肺部啰音消失比較快，影像學(xué)恢復(fù)比較快，總的住院時間縮短，總的痊愈率和總有效率都高。同時觀察到對照組患兒中治療失敗的，最后有5例肺空洞發(fā)生，2例閉塞性細支氣管炎發(fā)生，觀察組無發(fā)生肺空洞和閉塞性細支氣管炎病例，由此可見：應(yīng)用丙種球蛋白觀察組中的并發(fā)癥比例也減少。在本研究的過程中應(yīng)用丙種球蛋白，進行輸血前安全檢查和輸血后安全檢查，無觀察到不良反應(yīng)如發(fā)熱，發(fā)現(xiàn)血源感染等，說明丙種球蛋白是安全有效。

綜上所述：丙種球蛋白加快臨床癥狀體征的恢復(fù)，加快影像學(xué)的恢復(fù)，縮短了總的住院時間，提高了兒童RMPP總的臨床療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。丙種球蛋白通過調(diào)節(jié)MPP感染引起的免疫損害，能有效減輕兒童RMPP病情，阻斷疾病進展的作用，能減少肺空洞、閉塞性細支氣管炎等后遺癥的發(fā)生，故丙種球蛋白的臨床療效值得肯定。如何早期識別RMPP，有效治療，盡早控制疾病的進展，目前還是臨床討論的焦點，臨床的各種治療需要進一步積累經(jīng)驗，RMPP考慮到患兒經(jīng)過藥物積極的治療如阿奇霉素、糖皮質(zhì)激素和(或)丙種球蛋白大多數(shù)可能恢復(fù)，如果藥物治療不理想或仍然存在持續(xù)肺不張，需要支氣管鏡肺部灌洗治療[12]，所以不是每個RMPP一定需支氣管鏡肺部灌洗治療。MPP后可發(fā)生慢性肺間質(zhì)纖維化，閉塞性細支氣管炎，單側(cè)肺異常透亮綜合征(肺空洞)以及肺彌散功能減低等后遺癥[13]。丙種球蛋白價格昂貴、血制品是它的缺點。丙種球蛋白在臨床治療越來越廣泛，其有效性毋庸置疑，但在RMPP治療研究中還需進一步大樣本數(shù)據(jù)來證實，同時對RMPP應(yīng)用的時機切入，也需要進一步加以研究。