尿酸相關代謝和免疫調(diào)控因子在銀屑病發(fā)病中的作用和意義

銀屑病是一種炎癥性、增生性疾病，表現(xiàn)為全身性免疫性炎癥和表皮局部的過度增生。有研究顯示銀屑病表皮中黃嘌呤氧化酶和尿嘌呤酶活性增加，可使核酸代謝加速，嘌呤降解產(chǎn)物尿酸（uric acid，UA）增多而引起血尿酸升高[1]。目前銀屑病已被認為是一種全身性炎癥性疾病，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）作為1種重要的促炎因子在銀屑病免疫炎癥及代謝紊亂中發(fā)揮關鍵作用[2]。而脂聯(lián)素（Adiponectin）是脂肪細胞分泌的抗炎因子，具有抗炎、降脂、改善胰島素抵抗、保護血管內(nèi)皮等作用[3]。已有研究表明，TNF-α和Adiponectin是銀屑病代謝和免疫炎癥過程中重要的調(diào)控因子[4]。

本研究檢測了70例銀屑病患者和70名正常對照者外周血清中UA、TNF-α、Adiponectin的水平，分析銀屑病患者與正常人之間，銀屑病患者不同期、型之間血清UA、TNF-α、Adiponectin水平的差異及其相關性，以進一步探討它們在銀屑病發(fā)病機理和防治中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象2013年1月—2014年12月來空軍特色醫(yī)學中心皮膚科門診就診的銀屑病患者70例（銀屑病組），并選取同期在我中心進行體檢的正常健康者70名作為對照組。銀屑病組男49例，女21例；年齡20～58歲，平均（34.6±10.3）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.7～31.2 kg/m2，平均（22.4±2.6）kg/m2；銀屑病皮損面積與嚴重程度積分（PASI）4.0～54.6分，平均（20.2±12.8）分；其中銀屑病進行期53例，靜止期14例，消退期3例；尋常型58例，特殊型12例（包括膿皰型4例，紅皮病型5例，紅皮病合并關節(jié)病型2例，膿皰型合并關節(jié)病型1例）。正常對照組70人，男49人，女21人；年齡21～57歲，平均（34.7±10.1）歲，BMI 16.4～28.6 kg/m2，平均（23.5±4.0）kg/m2。2組性別、年齡、BMI、差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 評價標準銀屑病組納入標準：符合銀屑病診斷標準[5]；年齡和性別不限；均經(jīng)患者知情同意。排除標準：近3個月系統(tǒng)使用過激素、免疫抑制藥和維生素A酸制劑者。正常對照組納入標準：體檢時血尿常規(guī)、血脂、肝、腎功能以及胸片、B超、心電圖等實驗室檢查均正常；性別和年齡與入選的銀屑病患者進行配對，年齡范圍±1歲以內(nèi)。排除標準：既往及體檢時有銀屑病、糖尿病、遺傳/后天性高脂血癥、甲狀腺疾病、高尿酸血癥、慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、脂肪肝、膽胰疾患等。

1.3 方法分別采集2組空腹靜脈血3 ml，使血液凝固≥30 min，用國產(chǎn)B600A型醫(yī)用低速自動平衡離心機（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，中國）1000 r/min 離心10 min，分離血清，-70 ℃冷凍備用。采用HITACHI-7180全自動生化分析儀（日立公司，日本）及其原裝配套試劑和質(zhì)控品，測定血清UA水平。利用Luminex 200液相芯片檢測系統(tǒng)（Merck Millipore公司，美國）包括Luminex200主機、XYP 高通量操作平臺、SD鞘液分配系統(tǒng)、xPONENT3.1 軟件、校準試劑盒、AMP校準板、Milliplex Analyst 分析軟件，整合微球雙熒光免疫標記和液流分散激光自動檢測技術檢測血清中TNF-α、Adiponectin水平，操作按說明書進行。分析2組血清UA、TNF-α、Adiponectin水平的差異及其相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理應用SPSS 14.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，2組間比較采用studentt檢驗、Mann-Whitney 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。2組變量相關分析采用非參數(shù)變量等級相關分析（Spearman相關分析）。均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 銀屑病組與正常對照組間血清UA、TNF-α、Adiponectin比較與正常對照組比較，銀屑病組血清中UA水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；TNF-α水平明顯升高，而Adiponectin水平則明顯下降，差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）（表1）。

表1 銀屑病組與正常對照組血清UA、TNF-α、Adiponectin比較

2.2 銀屑病組不同分期與正常對照組間血清UA、TNF-α、Adiponectin比較分期研究顯示，銀屑病患者在進行期和靜止消退期，血清UA水平均較正常升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），TNF-α水平均較正常明顯升高，而Adiponectin水平則均較正常明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；銀屑病患者血清UA、TNF-α、Adiponectin水平在進行期和靜止消退期之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 銀屑病組不同分期與正常對照組血清UA、T NF-α、Adiponectin比較

2.3 銀屑病組不同分型與正常對照組間血清UA、TNF-α、Adiponectin比較尋常型銀屑病患者血清UA水平較正常明顯升高，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；尋常型和特殊型患者血清TNF-α水平均較正常明顯升高，而Adiponectin水平則均較正常明顯下降，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；銀屑病患者血清UA、TNF-α、Adiponectin水平不同分型差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 銀屑病不同分型與正常對照組血清UA、TNF-α、Adiponectin比較

2.4 銀屑病患者PASI與外周血清中UA、TNF-α、Adiponectin的相關性分析經(jīng)Spearman相關分析，銀屑病患者血清中UA與TNF-α呈正相關（P＜0.05），與Adiponectin呈負相關（P＜0.05）。PASI與外周血清中UA、TNF-α、Adiponectin均無相關（P＞0.05）（表4）。

表4 銀屑病患者PASI與血清UA、TNF-α、Adiponectin之間相關性分析

3 討論

尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體尿酸有2個來源：內(nèi)源性由體內(nèi)合成尿酸或核酸分解代謝產(chǎn)生，約占體內(nèi)總尿酸的80%；外源性從含嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而來，約占體內(nèi)總尿酸的20%。以往許多學者均發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中UA水平升高[6]，張德良等[1]研究發(fā)現(xiàn)在核苷酸代謝中起決定作用的黃嘌呤氧化酶和尿嘌呤酶在銀屑病表皮中活性增加，UA作為嘌呤代謝的終末產(chǎn)物在銀屑病患者血清中升高是皮損中核酸降解率增加的結(jié)果。本研究顯示，銀屑病患者血清中UA水平較正常人升高，無論是進行期還是靜止消退期，血清UA水平均較正常升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而進行期和靜止消退期之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；分型研究顯示，尋常型銀屑病患者血清UA水平較正常明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但是由于特殊型患者例數(shù)較少，特殊型患者血清UA水平與正常人和尋常型比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。證實銀屑病患者體內(nèi)存在明顯的嘌呤代謝紊亂。而相關分析顯示銀屑病皮損面積與嚴重度積分PASI與血清UA無相關性（P＞0.05），提示血清UA升高并不完全是表皮增生活躍所致嘌呤代謝加速的結(jié)果，在排除外源性高嘌呤飲食攝入的干擾后，是否還存在其他機制值得更深入的研究。

為了解銀屑病患者血UA升高在銀屑病發(fā)病機制中的作用，對銀屑病患者血清中代謝和免疫調(diào)控因子TNF-α和Adiponectin的表達水平及其與UA的相關性做了初步研究。許多因子可以同時在代謝以及免疫炎癥過程中發(fā)揮關鍵性調(diào)控功能，其中促炎因子TNF-α/抗炎因子Adiponectin在代謝和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中的作用至關重要。促炎因子TNF-α主要來源于單核巨噬細胞，亦可由輔助性T淋巴細胞、角質(zhì)形成細胞和脂肪細胞等產(chǎn)生和釋放，通過與組織細胞上受體結(jié)合而激活多種信號轉(zhuǎn)導通路，從而誘發(fā)并級聯(lián)放大免疫炎癥過程，并在糖、脂、蛋白質(zhì)及核酸代謝中起關鍵作用[7]。而Adiponectin是一種具有抗炎作用的脂肪因子，通過抑制促炎因子TNF-α、IL-6，IFN-γ、IL-17A等的活性和分泌[8]，達到恢復銀屑病患者Th1/Th17和Th2免疫反應的失衡狀態(tài)[9]。Adiponectin的抗炎作用主要表現(xiàn)在它能夠減弱多種組織中過度的炎癥反應[10]。本研究顯示，銀屑病患者血清TNF-α水平明顯升高，而Adiponectin水平則明顯下降；分型分期研究顯示，進行期和靜止消退期，尋常型和特殊型患者血清TNF-α水平均較正常組明顯升高，而Adiponectin水平則均明顯下降（P＜0.01）；TNF-α、Adiponectin水平在進行期和靜止消退期；尋常型和特殊型之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TNF-α在銀屑病免疫炎癥的發(fā)生和持續(xù)放大中起到關鍵作用，Adiponectin水平降低使其不能發(fā)揮對免疫炎癥的抑制作用，導致銀屑病免疫紊亂進一步加重。

銀屑病患者的免疫炎性反應常與代謝紊亂相關，銀屑病患者常伴發(fā)代謝綜合征[11]，有研究顯示，人體血清高尿酸狀態(tài)常與高血糖、高血脂等代謝紊亂相關[12]，而慢性炎癥是這些代謝紊亂的主要特征[13]。在高尿酸狀態(tài)下，尿酸鹽刺激血管壁并損傷血管內(nèi)膜，促進單核細胞黏附于內(nèi)膜上，釋放TNF-α、IL-6等炎性因子[14]。尿酸可以激活多種炎癥因子，產(chǎn)生炎癥瀑布反應，進而影響疾病進展[15]。本研究中銀屑病患者血清中UA水平與促炎因子TNF-α呈正相關（P＜0.05），與抗炎因子Adiponectin呈負相關（P＜0.05）。提示銀屑病患者血尿酸水平升高可能通過促炎因子TNF-α促發(fā)和加重銀屑病免疫炎癥反應，并通過抗炎因子Adiponectin的下降使銀屑病免疫炎癥和代謝紊亂進一步加重。

盡管促炎因子TNF-α/抗炎因子Adiponectin在銀屑病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，但我們的研究顯示，銀屑病皮損面積與嚴重度積分PASI與血清TNFα、Adiponectin均無明顯相關性（P＞0.05），這與Gerdes等[16]的研究結(jié)果相一致，提示了銀屑病發(fā)病機制的復雜性，在銀屑病龐大而復雜的代謝和免疫紊亂中，眾多細胞和調(diào)控因子參與其中，相互作用，銀屑病的發(fā)生絕不是單一因素所致，因此在銀屑病防治過程中必須認識到整體觀的重要性。