內(nèi)異膏治療腎虛血瘀證子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的臨床療效研究

鄔素珍， 陳霞， 許煥英， 陳玉， 朱巧玲， 譚敏華

（1.佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)婦科，廣東佛山 528000；2.深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院婦科，廣東深圳 518000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）簡稱內(nèi)異癥，是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位而引起的疾病，多發(fā)于育齡期婦女，病變部位多發(fā)生在盆腔臟器，可形成盆腔結(jié)節(jié)、卵巢囊腫，引起盆腔疼痛和不孕等[1]。其中，以痛經(jīng)癥狀最為突出，EM痛經(jīng)嚴(yán)重時可造成昏厥，不僅嚴(yán)重影響患者工作和生活，還會造成患者嚴(yán)重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。然而，EM痛經(jīng)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，故目前西醫(yī)主要以非甾體類抗炎藥（NSAID）對癥止痛治療，能臨時緩解患者的疼痛癥狀，但需反復(fù)用藥，而非甾體類抗炎藥的胃腸道反應(yīng)較明顯，長期使用容易導(dǎo)致消化道潰瘍。近年來，中醫(yī)在治療EM痛經(jīng)方面顯現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，特別是中醫(yī)湯劑治療EM痛經(jīng)的報道較多，其改善痛經(jīng)癥狀療效確切。而膏方治療EM痛經(jīng)則報道不多。本研究應(yīng)用“內(nèi)異膏”治療腎虛血瘀證EM痛經(jīng)患者，探索同一組方不同劑型的臨床療效，以期為患者提供簡便、易行、安全、療效確切、副作用小的藥物劑型，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年3月1日至2019年7月1日在佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)婦科就診的，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腎虛血瘀證EM痛經(jīng)患者，共70例。利用SPSS23.0統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字將患者隨機(jī)分為內(nèi)異膏方組和內(nèi)異方湯劑組，每組各35例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 EM痛經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]中EM診斷標(biāo)準(zhǔn)制定，即因EM引起的行經(jīng)前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，伴有腰酸或其他不適，且癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者。

1.2.2 腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考馬寶璋主編的《中醫(yī)婦科學(xué)》[3]中的腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)行腹痛，腰膝酸軟；②月經(jīng)先后無定期，不孕；③頭暈耳鳴，面色晦黯；④盆腔有結(jié)節(jié)包塊；⑤舌質(zhì)黯淡，苔白，脈沉細(xì)。具備上述3項及3項以上者，即可診斷為本證。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述EM、痛經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，并無合并不孕癥及附件包塊者或附件包塊＜4 cm者；②年齡在18～50歲之間，月經(jīng)基本正常的未絕經(jīng)婦女；③自愿參與本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②月經(jīng)嚴(yán)重紊亂的患者；③合并有急性盆腔炎、生殖器官惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤的患者；④同時接受其他臨床試驗的患者；⑤曾使用過激素抑制治療或中藥內(nèi)服治療EM痛經(jīng)，停藥不夠3個月的患者；⑥合并有嚴(yán)重的心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病的患者；⑦患有糖尿病、結(jié)核、高血壓等慢性疾病的患者；⑧依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方案

1.5.1 內(nèi)異膏方組 給予內(nèi)異膏治療。內(nèi)異膏方組成：丹參15 g、桂枝2 g、白術(shù)7 g、紅花5 g、木香5 g（后下）、川續(xù)斷5 g、醋莪術(shù)5 g、綿茵陳7 g、制佛手7 g、三七2 g、山楂5 g、鹽菟絲子5 g、熟黨參7 g、甘草2 g、雞內(nèi)金7 g、桑寄生7 g、血竭3 g、茯苓7 g、鹽牛膝15 g、砂仁2 g（后下）。膏方制作：采用同一供貨公司生產(chǎn)的中藥飲片，按照本院膏方制備工藝流程，統(tǒng)一在本院膏方制作室進(jìn)行制作。服用方法：非經(jīng)期服用，經(jīng)期停服，每天服用1次，每次30 mL，早餐后半小時服用，連續(xù)服用3個月。

1.5.2 內(nèi)異方湯劑組 給予內(nèi)異方湯劑治療。內(nèi)異方湯劑組成和劑量同內(nèi)異膏組。湯劑制作：采用同一供貨公司生產(chǎn)的中藥飲片，統(tǒng)一在本院煎藥室使用北京東華原醫(yī)療設(shè)備有效公司生產(chǎn)的煎藥機(jī)進(jìn)行中藥飲片代煎，每劑藥煎煮并濃縮成150 mL，采用藥液包裝機(jī)真空包裝成1小包。服用方法：非經(jīng)期服用，經(jīng)期停服，每天1劑，早餐后半小時服用，連續(xù)服用3個月。

1.6觀察指標(biāo)①痛經(jīng)強(qiáng)度觀察：分別于治療前和治療3個月后的月經(jīng)干凈后第3天，采用視覺模擬量表（VAS）評分法[4]及2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中有關(guān)痛經(jīng)程度劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行EM痛經(jīng)患者的痛經(jīng)強(qiáng)度觀察。②血清糖類抗原125（CA125）檢測：血清CA125水平采用貝克曼DXI800全自動免疫分析儀進(jìn)行檢測。③安全性指標(biāo)：于治療前和治療3個月后檢測2組患者的血常規(guī)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等肝腎功能指標(biāo)。

1.7痛經(jīng)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中有關(guān)痛經(jīng)的療效標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：治療后證候積分恢復(fù)至0，痛經(jīng)癥狀消失；顯效：治療后證候積分降低至治療前的1/2以下，痛經(jīng)癥狀明顯減輕；有效：治療后證候積分降低至治療前的1/2～3/4，痛經(jīng)癥狀減輕；無效：痛經(jīng)及其他癥狀無改變。

1.8統(tǒng)計方法采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。對于計量資料數(shù)據(jù)，先行正態(tài)分布檢驗及方差齊性F檢驗，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t/t′檢驗（方差齊者采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊者采用兩獨立樣本t′檢驗），治療前后比較采用配對樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布的計量資料則采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗，以平均秩次（-R）和四分位數(shù)（P25，P50，P75）表示。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用Fisherχ2檢驗（確切概率法）；等級資料組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組EM患者的脫落剔除情況研究過程中，內(nèi)異方湯劑組有1例患者因發(fā)現(xiàn)妊娠而終止治療，1例患者失訪脫落；內(nèi)異膏方組有2例患者在研究期間自行服用NSAID而予以剔除。最終共完成病例觀察66例，其中內(nèi)異膏方組和內(nèi)異方湯劑組各33例。

2.2 2組EM患者基線資料比較內(nèi)異膏方組患者的平均年齡為（32.55±6.80）歲；平均體質(zhì)量為（50.09±2.59）kg；平均身高為（157.67±3.56）cm；文化程度：本科以上14例，大專15例，高中3例，初中以下1例。內(nèi)異方湯劑組患者的平均年齡為（33.61±5.51）歲；平均體質(zhì)量為（50.18±2.02）kg；平均身高為（157.67±3.56）cm；文化程度：本科以上9例，大專17例，高中5例，初中以下2例。2組患者的年齡、體質(zhì)量、身高和文化程度等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2組EM患者治療前后痛經(jīng)VAS評分比較經(jīng)正態(tài)性檢驗，治療前2組患者的痛經(jīng)VAS評分呈正態(tài)分布，而治療后2組患者的痛經(jīng)VAS評分和治療前后2組患者痛經(jīng)VAS評分差值呈非正態(tài)分布，故采用Mann-WhitneyU檢驗。表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的痛經(jīng)VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療3個月后，2組患者的痛經(jīng)VAS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且內(nèi)異膏方組的降低作用明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者治療前后痛經(jīng)VAS評分比較Table 1 Comparison of VAS scores for dysmenorrhea in the EM dysmenorrhea patients of the two groups before and after treatment [-R（P25，P50，P75）]

2.4 2組EM患者治療前后痛經(jīng)程度評分比較經(jīng)正態(tài)性檢驗，治療前2組患者的痛經(jīng)程度評分和治療前后2組患者的痛經(jīng)程度差值呈正態(tài)分布，而治療后2組患者的痛經(jīng)程度評分呈非正態(tài)性分布，故采用Mann-WhitneyU檢驗。表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的痛經(jīng)程度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療3個月后，2組患者的痛經(jīng)程度評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且內(nèi)異膏方組的降低作用明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組EM患者的痛經(jīng)療效比較表3結(jié)果顯示：治療3個月后，內(nèi)異膏方組的總有效率為100.0%（33/33），內(nèi)異方湯劑組為84.8%（28/33）；組間比較（Mann-WhitneyU檢驗），內(nèi)異膏方組的痛經(jīng)療效明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 2組EM患者治療前后血清CA125水平比較經(jīng)正態(tài)性檢驗，治療前和治療后2組患者的血清CA125水平均呈正態(tài)分布，而2組患者治療前后血清CA125水平差值呈非正態(tài)分布，故采用Mann-WhitneyU檢驗。表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的血清CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療3個月后，內(nèi)異膏方組患者的血清CA125水平較治療前有所降低（P＜0.05），而內(nèi)異方湯劑組患者的血清CA125水平較治療前有所升高（P＜0.05），內(nèi)異膏方組對血清CA125水平的降低作用明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者治療前后痛經(jīng)程度評分比較Table 2 Comparison of scores for dysmenorrhea grading in the EM dysmenorrhea patients of the two groups before and after treatment [-R（P25，P50，P75）]

表3 2組子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者的痛經(jīng)療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy for dysmenorrhea in the EM dysmenorrhea patients of the two groups before and after treatment [n/例（p/%）]

2.7安全性評價2組患者治療前后血常規(guī)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等肝腎功能指標(biāo)均無明顯異常。

表4 2組子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者治療前后血清CA125水平比較Table 4 Comparison of serum CA125 levels in the EM dysmenorrhea patients of the two groups before and after treatment [-R（P25，P50，P75）]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）是婦科常見的疑難病，發(fā)病機(jī)制尚未明確，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。痛經(jīng)并進(jìn)行性加重是EM患者的主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6]。目前西醫(yī)治療主要有藥物治療（主要包括NSAID、避孕藥、高效孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑等）和手術(shù)治療，雖有一定療效，但均存在局限性，如藥物治療的副作用較大，而手術(shù)治療除根治性手術(shù)外，其余手術(shù)均有較高的復(fù)發(fā)率[7]。

中醫(yī)學(xué)中雖無EM的記載，但根據(jù)其臨床主要表現(xiàn)，可歸屬為“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”及“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，而EM痛經(jīng)亦歸屬于“經(jīng)行腹痛”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EM痛經(jīng)的基本病機(jī)為瘀血阻滯胞宮、沖任所致，故治療上宜以活血化瘀為大法。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中醫(yī)藥治療EM痛經(jīng)，具有療效顯著、副作用小、價格便宜等優(yōu)勢，易為患者所接受。

“內(nèi)異方”是由廣東省首批百名優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、廣東省首批名中醫(yī)師承項目指導(dǎo)老師鄔素珍教授結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗和臨床研究結(jié)論總結(jié)得出的治療腎虛血瘀證EM的有效組方。“內(nèi)異方”全方重在活血化瘀消癥，以活血化瘀、軟堅散結(jié)、理氣止痛、補(bǔ)腎固本為原則立論組方。方中丹參、血竭活血化瘀止痛為君藥；莪術(shù)、三七、紅花活血化瘀調(diào)經(jīng)共為臣藥；桂枝溫經(jīng)通脈，佛手理氣止痛，桑寄生、菟絲子、川續(xù)斷、鹽牛膝補(bǔ)益腎氣，六君子湯（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、木香、砂仁）和雞內(nèi)金、山楂等健脾益氣和胃，共為佐藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、軟堅散結(jié)、理氣止痛、補(bǔ)腎固本之功效。

我們的前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異方治療EM痛經(jīng)癥狀1個月經(jīng)周期的有效率為100%，1個月經(jīng)周期的治愈率為50.95%，2個月經(jīng)周期的治愈率為45.23%，3個月經(jīng)周期的治愈率為78.57%[8]。同時發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異方對EM患者觸痛性結(jié)節(jié)和附件包塊的縮小、盆腔狀態(tài)的改善、妊娠率的提高也有明顯療效，且安全性高、無明顯毒副作用[9]。另外，我們在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異方可明顯改善EM患者的痛經(jīng)癥狀，其作用機(jī)制可能是通過降低前列腺素 E2（PGE2）和前列腺素F2α（PGF2α）濃度，從而緩解血管的痙攣和收縮，改善盆腔微循環(huán)，緩解局部組織的血瘀狀態(tài)，減輕疼痛，并間接抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生黏附、血管形成和種植，進(jìn)而起到抑制EM病情發(fā)展的作用[10]。

中藥湯劑因存在煎液體積較大、外出攜帶不便、不能久貯等不足，不能滿足現(xiàn)代女性患者因工作繁忙、經(jīng)常外出工作而帶來的對藥物攜帶方便、療效持久的要求，導(dǎo)致患者治療的依從性降低，進(jìn)而影響中藥治療EM痛經(jīng)的療效。近年來，因中藥膏方具有藥物濃度高、療效持久、體積小、劑型穩(wěn)定、服用方便、口感良好等優(yōu)點，在臨床中的應(yīng)用十分廣泛，深受患者的青睞[11]。研究[12]報道，膏方在調(diào)節(jié)機(jī)體的激素水平、清除自由基、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫等方面起到重要的作用，并已廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒、治未病等多個臨床學(xué)科，特別是在治療慢性疾病方面療效更佳。

在前期大量臨床研究的基礎(chǔ)上，本研究嘗試改變內(nèi)異方劑型，通過開展內(nèi)異膏方對腎虛血瘀證EM痛經(jīng)患者的臨床療效研究，并與內(nèi)異方湯劑組對照，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療3個月后，內(nèi)異膏方組及內(nèi)異方湯劑組的痛經(jīng)VAS評分、痛經(jīng)程度評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且內(nèi)異膏方組的降低作用均明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，內(nèi)異膏方組治療EM痛經(jīng)的療效明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，治療后，內(nèi)異膏方組患者的血清CA125水平較治療前有所降低（P＜0.05），而內(nèi)異方湯劑組患者的血清CA125水平較治療前有所升高（P＜0.05），內(nèi)異膏方組對血清CA125水平的降低作用明顯優(yōu)于內(nèi)異方湯劑組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，內(nèi)異膏方對腎虛血瘀證EM痛經(jīng)患者痛經(jīng)癥狀的改善、血清CA125水平的下降均有明顯的療效，且治療過程中安全、無副作用，可為不便于服用中藥湯劑的患者提供新的中藥劑型，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。