三七止血湯減少人工全膝關節(jié)置換術失血的臨床研究

蔡立民， 譚志超， 肖署陽， 葉仲森， 張斌山， 袁勝超

（1.東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞 523000；2.東莞市中醫(yī)院，廣東東莞 523000）

隨著我國人口老齡化的不斷進展，膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的發(fā)病率和患病率也呈逐年上升趨勢，嚴重影響中老年人生活質量，給家庭和社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔。2018年版《骨關節(jié)炎診療指南》[1]中指出，KOA的治療目的是緩解疼痛，恢復關節(jié)功能，提高生活質量。治療原則是根據(jù)患者性別、年齡、體質量、自身危險因素以及病變程度等選擇階梯化及個體化治療。非藥物治療和藥物治療是早期KOA的首選。當保守治療無法緩解疼痛及控制病情發(fā)展時，進行人工全膝關節(jié)置換術（total knee arthroplasty，TKA）是一種理想的選擇。

然而，TKA作為一種骨科大手術，術中以及術后伴隨著大量的失血，可引起患者術后貧血或者使原有的貧血加重，從而影響全身狀況，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率及異體輸血率，延緩了正常的術后功能康復，極大地降低了患者恢復的滿意度。目前，西醫(yī)對TKA圍手術期失血的治療手段主要有靜脈和局部聯(lián)合應用氨甲環(huán)酸、局部應用止血劑、術中使用止血帶及控制性降壓、術后彈力繃帶加壓包扎、引流管夾閉、維持屈膝體位固定和冷敷療法等。但是，在實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)，圍手術期失血量并非想象中那樣得到有效控制，而且術后深靜脈血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率似乎也比較高，導致抗凝與止血不能兼顧的情況發(fā)生。而在中醫(yī)理論指導下聯(lián)合應用活血止血中藥治療骨科術后患者可取得確切的療效[2]。

中醫(yī)認為，血是構成人體和維持人體生命活動的基本物質之一。TKA手術傷及血脈，以致?lián)p傷出血，或瘀血阻滯而產(chǎn)生全身癥狀。TKA所導致的失血屬中醫(yī)學“血證”范疇，其證候特點是氣虛血瘀，瘀阻脈絡。唐容川在《血證論》中提出的止血、祛瘀、寧血、補虛四法，目前仍對我們治療血證有重要指導意義。結合多年治療骨科大手術圍手術期失血的經(jīng)驗，根據(jù)“益氣活血，化瘀止血”和“止血不留瘀，活血不傷正”的治療原則，創(chuàng)立了三七止血湯，用于減少TKA圍手術期失血量，降低異體輸血率及靜脈血栓栓塞癥（VTE）等并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究采用前瞻性隨機對照試驗，進一步觀察三七止血湯應用于TKA圍手術期的有效性和安全性，探究中藥“活血而不出血、止血而不留瘀”的作用機制，為減少TKA圍手術期失血提供理論依據(jù)，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年1月～2019年12月在廣州中醫(yī)藥大學附屬東莞市中醫(yī)院行單側TKA手術治療的重度KOA患者，共72例。按照隨機化分組原則，根據(jù)就診時間，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各36例。

1.2納入標準①病歷資料完整；②符合KOA診斷標準[3-6]；③患膝X線改變符合Kellgren&Lawrence分級[6]Ⅳ級；④患有嚴重的膝關節(jié)多間室骨關節(jié)炎，需行單側TKA手術治療；⑤符合中醫(yī)氣虛血瘀證診斷標準[8-9]；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.3排除標準①雙側TKA手術治療或單側復雜的膝關節(jié)翻修治療患者；②膝關節(jié)嚴重畸形，如先天性或發(fā)育原因導致的重大神經(jīng)肌肉骨骼疾病患者[10]；③有VTE病史或術前下肢靜脈超聲檢查提示有血栓的患者；④術前實驗室檢查提示肝腎功能損害及電解質異常而影響臨床用藥的患者；⑤有凝血功能障礙而不能使用低分子肝素和（或）阿司匹林預防VTE，以及其他用藥禁忌導致不能使用以上抗凝藥物的患者；⑥有抗纖溶藥氨甲環(huán)酸使用禁忌證的患者；⑦此次試驗之前3周內曾使用本試驗藥物或類似作用藥物而影響療效觀察的患者；⑧因其他因素無法參加或完成試驗的患者。

1.4治療方法

1.4.1 對照組 給予常規(guī)基礎治療。①在使用止血帶和切皮前30 min內靜滴氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：長春天誠藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H20051591；規(guī)格100 mL，含氨甲環(huán)酸1 g與氯化鈉0.7 g）。在關閉深筋膜后通過引流管向關節(jié)腔內灌注氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液。在術口關閉后30 min內再次靜滴氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液。②在整個手術過程中使用止血帶，并利用電凝、紗布填塞等措施徹底止血。③在松開止血帶前用彈力繃帶加壓包扎患側下肢，間斷夾閉傷口引流管3 h。④術后早期維持屈髖屈膝30°體位固定，結合局部冷敷治療。⑤術后常規(guī)補液、預防感染和消炎止痛等對癥支持治療。⑥術后12 h至術后7 d均予皮下注射預防劑量的低分子肝素鈣抗凝治療，7 d后改為口服阿司匹林，每次0.1 g，每日1次，至術后4周。

1.4.2 試驗組 在對照組的基礎上聯(lián)合三七止血湯治療。方藥組成：三七10 g，蒲黃10 g，茜草10 g，藕節(jié)炭10 g，白及10 g，仙鶴草15 g，側柏葉15 g，生地黃20 g，黃芪30 g，紅棗10枚，花生衣6 g，甘草6 g。每日1劑，用400 mL水煎取藥汁100 mL并復煎（由本院煎藥室統(tǒng)一煎煮）。于術前1 d開始服用（分2次溫服）。手術當天不服用，術后第1天至第7天連續(xù)服用。

為實現(xiàn)無人艇的航向控制,本文設計一種基于RBF神經(jīng)網(wǎng)絡的動態(tài)面控制器。引入RBF神經(jīng)網(wǎng)絡對環(huán)境擾動引起的不確定項進行全局逼近。采用動態(tài)面控制技術獲得合適的控制器自適應率，以確保輸出誤差能夠收斂于較小的誤差區(qū)間，并保證閉環(huán)系統(tǒng)信號一致有界。文獻[14]給出該基于直接自適應神經(jīng)網(wǎng)絡的動態(tài)面控制器設計方法。該控制率的具體設計方法如下：

1.5觀察指標

1.5.1 失血量情況 記錄術中出血量及術后傷口引流量等顯性失血量。采用Gross JB[11]提出的公式計算患者的總失血量及隱性失血量?？偸а?估計血容量×（HCTO-HCTf）/HCTAV（注：HCTO為患者術前紅細胞壓積，HCTf為患者術后所能耐受的最低紅細胞壓積，HCTAV為患者術前與術后所能耐受的最低紅細胞壓積的均值）。隱性失血量=總失血量-顯性失血量+異體輸血或自體回輸?shù)目偭俊?/p>

1.5.2 血紅蛋白（HGB）和HCT的測定 分別于術前和術后第1天、第3天、第7天測定2組患者的HGB和HCT水平。如果患者在術前接受任何糾正貧血的干預措施，如補充鐵劑或促紅細胞生成素等治療，則在手術當天測定HGB及HCT水平。

1.5.3 輸血發(fā)生率和輸血量情況 術后住院期間，觀察2組患者的輸血發(fā)生率和輸血量。

1.5.4 D-二聚體（D-dimer）的測定 分別于術前和術后第1天、第3天、第7天測定2組患者的D-dimer水平。

1.5.5 VTE的發(fā)生情況 分別于術前和術后行下肢血管彩色多普勒超聲檢查，觀察2組患者下肢深靜脈血栓形成（DVT）和肌間靜脈血栓（MCVT）的發(fā)生率及發(fā)生時間（術后1個月內）。術后若患者出現(xiàn)心動過速、呼吸困難或者是血氧飽和度下降，即刻完善肺動脈造影CT檢查（CTA），排除肺栓塞（PE）的可能性。

1.5.6 肝腎功能情況 分別于術前和術后第7天測定2組患者的血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肌酐（Cr）水平，觀察2組患者的肝腎功能情況。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較表1結果顯示：2組患者的年齡、身高、體質量、體質量指數(shù)（BMI）等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of the two groups （±s）

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of the two groups （±s）

組別試驗組對照組N/例36 36年齡（n/歲）69.03±5.64 70.39±5.51身高（h/m）1.58±0.06 1.59±0.06體質量（m/kg）62.19±5.81 63.42±5.68 BMI[ρA/（kg·m-2）]25.05±1.77 25.23±1.87

2.2 2組TKA患者手術前后HGB水平比較表2結果顯示：術前，2組患者的HGB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后第1天、第3天和第7天，2組患者的HGB水平均較術前明顯下降（P＜0.01）；且術后第3天，2組患者的HGB水平均較術后第1天明顯下降（P＜0.01）；而術后第7天，2組患者的HGB水平均較術后第3天明顯上升（P＜0.01）。組間比較，試驗組在術后第1天和第3天的HGB水平均明顯高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），而于術后第7天，2組患者的HGB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 2組患者手術前后HGB水平比較Table 2 Comparison of HGB level in the two groups before and after TKA （±s）

表2 2組患者手術前后HGB水平比較Table 2 Comparison of HGB level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，與術前比較；②P＜0.01，與術后第1天比較；③P＜0.01，與術后第3天比較；④P＜0.05，⑤P＜0.01，與對照組同期比較

HGB[ρ/（g·L-1）]術后第7天120.03± 8.45①③119.04 ± 9.49①②③組別試驗組對照組N/例36 36術前130.94±11.28 130.25±12.54術后第1天117.44± 9.99①⑤110.55±9.99①術后第3天107.34 ± 10.55①②④101.15± 10.59①②

2.3 2組患者手術前后HCT水平比較表3結果顯示：術前，2組患者的HCT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后第1天、第3天和第7天，2組患者的HCT水平均較術前明顯下降（P＜0.01）；且術后第3天，2組患者的HCT水平均較術后第1天明顯下降（P＜0.01）；而術后第7天，2組患者的HCT水平均較術后第3天明顯上升（P＜0.01）。組間比較，試驗組在術后第1天和第3天的HCT水平均明顯高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），而與術后第7天，2組患者的HCT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 2組患者的各項失血量指標比較表4結果顯示：2組患者的術中出血量、傷口引流量及其總和顯性失血量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但試驗組的隱性失血量和總失血量明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者手術前后HCT水平比較Table 3 Comparison of HCT level in the two groups before and after TKA （±s）

表3 2組患者手術前后HCT水平比較Table 3 Comparison of HCT level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，與術前比較；②P＜0.01，與術后第1天比較；③P＜0.01，與術后第3天比較；④P＜0.05，⑤P＜0.01，與對照組同期比較

HCT（p/%）術后第7天37.71 ± 2.96①②③36.64 ± 3.21①②③組別試驗組對照組N/例36 36術前40.25±3.34 39.60±4.03術后第1天35.88± 3.20①⑤33.02±3.27①術后第3天32.01 ± 3.11①②④30.25± 2.57①②

表4 2組患者的各項失血量指標比較Table 4 Comparison of blood loss indexes in the two groups （±s，V/mL）

表4 2組患者的各項失血量指標比較Table 4 Comparison of blood loss indexes in the two groups （±s，V/mL）

①P＜0.05，與對照組比較

組別試驗組對照組總失血量857.05±223.33①1007.33±234.09 N/例36 36術中出血量89.84±31.64 91.45±26.43傷口引流量243.75±35.65 256.45±29.78顯性失血量333.59±37.38 347.90±31.11隱性失血量528.46±207.40①665.88±220.17

2.5 2組患者的輸血情況比較表5結果顯示：試驗組和對照組各有1例患者進行輸血治療，輸血量均為200 mL，輸血率均為2.8%。經(jīng)Fisherχ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組患者的輸血情況比較Table 5 Comparison of blood transfusion rate in the two groups [n/例（p/%）]

2.6 2組患者VTE發(fā)生情況比較表6結果顯示：2組患者均未發(fā)生嚴重DVT和PE，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而試驗組和對照組分別有1例和4例發(fā)生MCVT，試驗組的MCVT發(fā)生率（2.8%）明顯低于對照組（11.1%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.7 2組患者手術前后D-dimer水平比較表7結果顯示：術前，2組患者的D-dimer水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后第1天、第3天和第7天，2組患者的D-dimer水平均較術前明顯升高（P＜0.01）；術后第3天，2組患者的D-dimer水平均較術后第1天明顯下降（P＜0.01）；術后第7天，2組患者的D-dimer水平均較術后第3天明顯下降（P＜0.01）。組間比較，試驗組在術后第1天、第3天和第7天的D-dimer水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 2組患者VTE發(fā)生情況比較Table 6 Comparison of VTE incidence in the two groups [n/例（p/%）]

表7 2組患者手術前后D-dimer水平比較Table 7 Comparison of D-dimer level in the two groups before and after TKA （±s）

表7 2組患者手術前后D-dimer水平比較Table 7 Comparison of D-dimer level in the two groups before and after TKA （±s）

①P＜0.01，與術前比較；②P＜0.01，與術后第1天比較；③P＜0.01，與術后第3天比較；④P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組D-dimer[ρ/（μg·mL-1）]術后第7天2.29 ± 1.05①②④3.10 ± 1.20①②③N/例36 36術前0.54±0.45 0.62±0.43術后第1天4.41± 3.20①④6.72±2.12①術后第3天3.03 ± 2.17①②④4.47± 2.69①②

2.8 2組患者手術前后肝腎功能指標比較表8結果顯示：2組患者手術前后的ALT、AST和Cr等肝腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表8 2組患者手術前后肝腎功能指標比較Table 8 Comparison of liver and kidney function indexes in the two groups before and after TKA （±s）

表8 2組患者手術前后肝腎功能指標比較Table 8 Comparison of liver and kidney function indexes in the two groups before and after TKA （±s）

組別試驗組N/例36 36對照組36 36時間術前術后第7天差值術前術后第7天差值ALT[J/（U·L-1）]22.05±8.51 24.82±10.11-2.77±9.70 21.05±6.23 22.23±9.20-1.18±6.08 AST[J/（U·L-1）]20.09±4.23 21.43±6.12-1.34±5.37 19.91±4.82 21.89±6.77-1.97±5.97 Cr[c/（μmol·L-1）]67.14±19.48 67.81±21.01-0.68±9.38 66.91±17.13 68.02±19.23-1.11±7.70

3 討論

全膝關節(jié)置換術（TKA）是重度膝骨關節(jié)炎（KOA）終末期成熟且有效的治療方法。隨著人們對生活質量要求的逐步提升，假體設計的不斷改進，以及術者對操作技術精益求精的不斷追求，TKA因能有效緩解重度KOA患者疼痛和改善關節(jié)功能而得到越來越廣泛的應用。但是，由于手術創(chuàng)傷、激活纖溶反應等原因，圍手術期血容量的大量丟失而導致貧血及相關并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重地影響了TKA在臨床中的正常開展，同時也較大程度地降低了患者的滿意度。異體輸血雖然可以有效地糾正貧血，但是輸血本身也帶來了不少問題，如引發(fā)輸血反應，延長住院時間，增加醫(yī)療成本等，這些均不利于患者的康復。因此，減少TKA圍手術期失血和降低或避免輸血的發(fā)生，依然是快速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的關鍵所在?？上驳氖牵陙碛嘘PTKA圍手術期血液管理措施的臨床研究文獻大量涌現(xiàn)，如抗纖溶藥氨甲環(huán)酸的應用研究，術中使用止血帶的研究，術后彈力繃帶加壓包扎、引流管夾閉、維持屈膝體位固定、冷敷療法等措施的研究。但是，積極止血也可能會增加術后深靜脈血栓的風險，從而誘發(fā)新的問題，嚴重時可以導致死亡率增加。目前，雖然對于具體方案的實施、血液管理措施的搭配仍然沒有得到統(tǒng)一，但隨著相關高質量研究的不斷涌現(xiàn)和臨床工作者的不斷探索，我們相信一定可以找到效果更好、副作用更少而又具有可行性的減少TKA圍手術期失血的標準化方案。研究[2]證明，在中醫(yī)理論指導下應用活血止血中藥治療可取得確切的療效。同時，藥理研究[12]表明，許多活血止血中藥具有一定的止血及抗凝作用，如三七、蒲黃、茜草等。然而，目前對于運用中醫(yī)藥減少TKA圍手術期失血的研究文獻仍相對較少。如何充分挖掘中醫(yī)藥寶庫，利用中醫(yī)藥優(yōu)勢，結合現(xiàn)代醫(yī)藥技術，更有效地防治TKA圍手術期失血以及減少術后深靜脈血栓的發(fā)生，為TKA患者的康復保駕護航，是我們中醫(yī)藥工作者努力的方向。

唐容川在《血證論》中指出：“刀傷出血，與吐衄不同，刀傷乃平人被傷出血，既無偏陰偏陽之病，故一味止血為要，止得一分血，則保得一分命。……然刀傷二三日后，則亦與吐衄略同。有瘀血腫痛者，宜消瘀血?！秱パ^多，傷其陰分，證見心煩發(fā)熱口渴。法宜補氣以生血，血足津生，則不渴矣”。TKA創(chuàng)傷正與書中所載之刀傷相契合，乃平人被傷出血，即無明顯陰陽偏頗，故治療原則以止血為首。止血乃塞流，一味地止血，恐有留瘀之弊，當以活血止血為妥，將脈中之瘀血消散祛除，恢復血液的正常運行。但活血化瘀太過又恐傷正，加之骨科大手術導致機體氣虛加重，故應以益氣活血為妙。因此，TKA失血的治療原則可概括為“益氣活血，化瘀止血”，并且“止血不留瘀，活血不傷正”應貫穿于整個治療過程。這與唐容川提出的“止血、祛瘀、寧血、補虛”四法相契合。

本研究中的三七止血湯，為筆者根據(jù)長期臨床用藥經(jīng)驗總結而成的中藥湯劑。方中以三七為君藥，三七味甘、微苦，性溫，歸肺、心、肝、大腸經(jīng)，入血分，可散可收，具有散瘀止血、消腫定痛之功效，其有“止血神藥”之稱，上中下焦凡血有外越者均可奏效，能散瘀血，止血而不留瘀，對出血兼有瘀滯者尤為適宜[12]。以藕節(jié)炭、白及、仙鶴草、蒲黃、茜草、側柏葉等為臣藥，助君藥三七祛瘀止血，消腫止痛。針對氣能攝血和行血，故以生地黃、黃芪、紅棗、花生衣為佐藥補氣補血，促進祛瘀止血的功效。甘草能調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀止血之功效。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，試驗組可以顯著降低TKA圍手術期總失血量（P＜0.05）。但從包含了術中出血量和術后引流量的顯性失血量來看，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？紤]因術中用止血帶，傷口出血不多，以及術后引流管一般留置24～48 h，差別不大，故術中出血量和術后引流量比較無顯著性差異。而往往手術后傷口腫脹等隱性出血持續(xù)時間較長，通過Gross JB[11]的方程計算2組的隱性失血量，結果顯示試驗組明顯低于對照組（P＜0.05），說明同時服用三七止血湯治療的患者比單純應用西醫(yī)基礎治療的患者的隱性失血量和總失血量更少。表明了聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學各方面治療圍手術期失血的措施，患者的顯性失血量已得到較好的控制，而對于隱性失血這一部分，在中醫(yī)益氣活血法理論指導下聯(lián)合應用三七止血湯治療，其療效更佳。

TKA術后將連續(xù)幾天關節(jié)內有出血情況。對于出血證，若止血過急，每有留瘀之弊，故西醫(yī)應用氨甲環(huán)酸單純止血，勢必容易導致瘀血內阻。因此，在TKA術后應用止血劑和酌加活血祛瘀同時兼具活血止血功能的藥物，可防止血留瘀之患。而中藥三七具有止血而不留瘀特性。三七止血湯價格低廉，給藥途徑方便，應用于TKA圍術期，我們的研究表明其能顯著減少術后出血，是一種有效的止血藥。同時，本研究結果表明，2組患者治療前后各項安全性指標（ALT、AST和Cr）均未見明顯變化，說明應用三七止血湯治療不會對肝腎功能造成不良影響，其臨床安全性值得肯定。