升督平木湯聯(lián)合琥珀酸普蘆卡必利治療腰骶神經(jīng)源性便秘的臨床研究

張濤， 魏志軍，， 吳喜華， 李偉林， 李華娟， 李芳斕

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院肛腸科，廣東深圳 518000）

便秘（constipation）是一種臨床常見病癥，表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞質(zhì)干硬和（或）排便困難，排便次數(shù)減少指每周排便少于3次，排便困難包括排便費力、排便不盡感、排便費時以及需手法輔助排便[1-2]。中醫(yī)學(xué)將便秘分為實秘（腸胃積熱、氣機郁滯、陰寒積滯）和虛秘（氣虛、血虛、陰虛、陽虛）兩大類[3]。由于多數(shù)患者長期居住于嶺南地區(qū)，氣候較為濕熱，且普遍工作和生活壓力較大，因此，我們在臨床上所見便秘患者常以濕熱蘊結(jié)、督脈虧虛、肝木過旺型較為多見，且常常伴有頸腰部、下肢等脊柱病性的系列癥狀，頑固難治，纏綿難愈，容易復(fù)發(fā)。基于此，魏志軍教授創(chuàng)新性地提出脊（腰骶）神經(jīng)源型便秘，突出強調(diào)便秘從督脈論治，以補腎升督、清肝平木、活血通絡(luò)為治療大法，創(chuàng)立了升督平木湯，并隨證加減，靈活運用，臨床上取得滿意的療效。本研究采用升督平木湯聯(lián)合琥珀酸普蘆卡必利治療腰骶神經(jīng)源性便秘患者，并與單純使用琥珀酸普蘆卡必利治療的對照組作比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年10月至2018年10月在深圳市中醫(yī)院肛腸科門診就診且明確診斷為腰骶神經(jīng)源性便秘的患者，共100例。根據(jù)門診就診順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各50例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中有關(guān)“便秘”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并參考《中國慢性便秘診治指南（2013年，武漢）》[5]進(jìn)行診斷。①排便時間延長至3 d以上1解，排便困難，糞便干燥堅硬；②重者大便艱難，便意減少或無便意，干燥如栗，可伴有少腹脹急、胃納減退等癥；③不用瀉藥很少出現(xiàn)稀便；④排除腸道器質(zhì)性病變。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具備以下條件者：①年齡18～75歲；②腰骶椎病變（腰椎MRI提示：腰/骶椎間盤突出或膨出、腰椎退行性變和終板炎等）；③平均每周自然完全排便≤2次，病程超過6個月；④入組前48 h患者須停用一切導(dǎo)瀉劑；⑤自愿接受治療并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的便秘，如結(jié)直腸腫瘤、腸腔狹窄、重度直腸前突等的患者；②合并有心腦血管、造血系統(tǒng)等疾病的患者；③精神疾病或者處于基礎(chǔ)疾病的急性活動期患者；④病情危篤或處于疾病晚期的患者；⑤正在服用有可能引起便秘藥物的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差，不能如期復(fù)診或未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予琥珀酸普蘆卡必利治療。用法：琥珀酸普蘆卡必利（商品名：力洛，意大利Janssen Cilag S.p.A.公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號：注冊證號H20140086；批號：201702118），口服，每日早餐后服用1次，每次2 mg，7 d為1個療程，3個療程后進(jìn)行療效統(tǒng)計。

1.5.2 治療組 給予升督平木湯聯(lián)合琥珀酸普蘆卡必利治療。（1）琥珀酸普蘆卡必利用法同對照組。（2）中藥治療：根據(jù)臨床上便秘以濕熱蘊結(jié)、督脈虧虛、肝木過旺型為主，給予升督平木湯加減治療，方藥組成：葛根30 g、狗脊10 g、威靈仙30 g、忍冬藤30 g、豨薟草30 g、伸筋草30 g、黃芩10 g、白芍30 g、雞血藤30 g、制何首烏20 g、大棗10 g。隨證加減：脾虛者加白術(shù)30 g；腎虛者加桑寄生10 g、牛膝20 g、鹽杜仲10 g、鹽菟絲子30 g；血虛者加當(dāng)歸20 g、川芎10 g、阿膠6 g；陰虛者加北沙參10 g、麥冬10 g；氣滯者加川芎10 g、枳實10 g；兼有實熱者加酒大黃5 g、厚樸10 g、枳殼10 g。服用方法：每日1劑，水煎2次，每次煎取約200 mL，分2次溫服。7 d為1個療程，3個療程后進(jìn)行療效統(tǒng)計。

1.6觀察指標(biāo)和療效評價

1.6.1 中醫(yī)證候療效 參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]。治愈：癥狀、體征消失，大便每日1解，成形軟便并解出順暢，停藥后至少1個月無復(fù)發(fā)；顯效：癥狀、體征消失，大便每日1次，形狀、量正常；有效：癥狀、體征消失，大便隔日1次，形狀、量正常；無效：癥狀、體征無改變，大便仍然干結(jié)，解出費力。

1.6.2 便秘癥狀改善療效 依據(jù)Bristol糞便分型標(biāo)準(zhǔn)和《便秘癥狀及療效評估》[6]對便秘及糞便性狀進(jìn)行評分。便秘癥狀改善百分率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%，計算患者便秘癥狀改善百分率。顯效：便秘改善百分率≥80%；中效：60%≤便秘改善百分率＜80%；無效：便秘改善百分率＜60%；惡化：便秘改善百分率為負(fù)值。

1.6.3 Wexner便秘評分 觀察2組患者治療前后Wexner便秘評分的變化情況，具體項目包括排便頻率、排便困難度、排糞時間以及排便不完全感評估等，共8個條目，計分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高表明患者便秘程度越重[7]。

1.6.4 隨訪情況 所有患者均采用電話回訪或者返院復(fù)查等形式隨訪。統(tǒng)計治療期內(nèi)每周完全自發(fā)排便≥3次的患者比例（即隨訪療效），以及療程結(jié)束后6個月的復(fù)發(fā)情況。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較對照組50例患者中，男23例，女27例；平均年齡（45.82±12.25）歲；便秘時間最長為20年，最短為1年。治療組50例患者中，男16例，女34例；平均年齡（42.76±15.38）歲；便秘時間最長為18年，最短為1年。2組患者的性別、年齡、便秘時間等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者的中醫(yī)證候療效比較表1結(jié)果顯示：治療組的愈顯率和總有效率分別為92.0%（46/50）和98.0%（49/50），對照組分別為 24.0%（12/50）和64.0%（32/50），組間比較，治療組的愈顯率和總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組腰骶神經(jīng)源性便秘患者的中醫(yī)證候療效比較Table 1 Comparison of therapeutic effect on TCM syndrome in the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組患者的便秘癥狀改善療效比較表2結(jié)果顯示：治療組的顯效率和總有效率分別為90.0%（45/50）和100.0%（50/50），對照組分別為 46.0%（23/50）和72.0%（36/50），組間比較，治療組的顯效率和總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后Wexner便秘評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者Wexner便秘評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者Wexner便秘評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組腰骶神經(jīng)源性便秘患者的便秘癥狀改善療效比較Table 2 Comparison of efficacy on improving constipation symptoms in the two groups [n/例（p/%）]

表3 2組腰骶神經(jīng)源性便秘患者治療前后Wexner便秘評分比較Table 3 Comparison of Wexner constipation scoring in the two groups before and after treatment（±s，s/分）

表3 2組腰骶神經(jīng)源性便秘患者治療前后Wexner便秘評分比較Table 3 Comparison of Wexner constipation scoring in the two groups before and after treatment（±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組t P N/例50 50 50 50時間治療前治療后治療前治療后Wexner便秘評分14.56±3.12 4.18± 2.49①②15.56±3.67 9.98±3.39①28.12＜0.001對照組19.42＜0.001

2.5隨訪結(jié)果

2.5.1 隨訪療效 治療期內(nèi)每周完全自發(fā)排便≥3次的患者比例，治療組為88.0%（44/50），對照組為54.0%（27/50），治療組的隨訪療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5.2 復(fù)發(fā)情況 療程結(jié)束后6個月隨訪，治療組2例在療程結(jié)束后第3個月出現(xiàn)便意減少，但仍能定時解出；對照組10例在療程結(jié)束后第3個月開始出現(xiàn)便意減少，大便偏干，排出費力。治療組的復(fù)發(fā)率為4.0%（2/50），明顯低于對照組的20.0%（10/50），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

從全球范圍內(nèi)看，成年人中慢性便秘平均患病率為16%（0.7%～79%），60歲以上的老年人患病率為33.5%，男女的患病比例約為1∶1.5[8]。而我國功能性便秘的患病率為6%，男女的患病比例為1∶2[9]。一項在多國進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查[10]結(jié)果顯示，20%～40%患者認(rèn)為即使在應(yīng)用適當(dāng)?shù)默F(xiàn)代通便藥后，便秘癥狀依舊存在。在世界各地，慢性功能性便秘均有較高的發(fā)病率，其具體的發(fā)病原因也還沒有全面的科學(xué)解釋[11-13]。近年來，隨著人們生活和工作壓力的增大，心理健康程度的下降，以及飲食結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣的改變，使得此類疾病的危險人群有年輕化的趨勢[14-15]。慢性便秘不僅影響患者的身心健康，更能加重原有疾病的病情，還易引起結(jié)腸憩室、肛周疾病、結(jié)腸黑便病和瀉劑結(jié)腸等，且極易誘發(fā)心肌梗死、腦血管意外等心腦血管疾病[16]。慢性便秘根據(jù)病因可分為功能性便秘、器質(zhì)性便秘、藥物性便秘等，大部分慢性便秘患者為功能性便秘。功能性便秘包括正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘、排便障礙型便秘、混合型便秘4種類型[17]。普蘆卡必利是一種高選擇性和高親和力的5-HT4受體激動劑，對腸道中的神經(jīng)有較強的特異性，對整個腸道的刺激相對較小，在保證治療效果的同時大幅度地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率[18]。琥珀酸普蘆卡必利通過選擇性與腸內(nèi)5-HT4受體結(jié)合，誘導(dǎo)興奮性突觸后電位，使腸肌間興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿（Ach）增加[18]，結(jié)腸平滑肌發(fā)生蠕動性反射和收縮，從而加速排便。我們在臨床上觀察到患者一旦停用普蘆卡必利，便秘癥狀容易復(fù)發(fā)，而結(jié)合使用中藥升督平木湯來整體調(diào)理，不僅能使便秘患者很快地解除癥狀，而且還能明顯地降低復(fù)發(fā)率。

中醫(yī)一般認(rèn)為，便秘的病因為飲食所傷，情志失調(diào)，病后體虛，以及外感寒熱之邪等。魏志軍教授研習(xí)經(jīng)典、勤求古訓(xùn)，從《黃帝內(nèi)經(jīng)》中發(fā)現(xiàn)奇經(jīng)八脈之督脈為病，能導(dǎo)致大小便難、痔瘡等癥狀，從而拓展了教科書上只有氣血陰陽虛和氣滯血瘀等的病因?qū)W認(rèn)識?！端貑枴す强照摰诹吩唬骸岸矫}為病，脊強反折......其少腹直上者，貫齊中央，上貫心入喉，上頤環(huán)唇，上系兩目之下中央。此生病，從少腹上沖心而痛，不得前后，為沖疝；其女子不孕，癃痔遺溺嗌干......”李東垣《脾胃論·脾胃盛衰論》曰：“肝木妄行，胸脅痛，口苦舌干，往來寒熱而嘔，多怒，四肢滿閉，淋溲便難，轉(zhuǎn)筋，腹中急通，此所不勝乘之也?！眳侵t《醫(yī)宗金鑒·訂正仲景全書金匱要略注》曰：“肝自郁則失其條達(dá)之性，必本經(jīng)自病，故便難兩胠痛也?！笨梢妰晌会t(yī)家均認(rèn)為大便困難是肝木樞機不利的表現(xiàn)。肝的疏泄功能對二便有調(diào)節(jié)作用，肝疏泄正常，則大腸傳導(dǎo)正常。結(jié)合現(xiàn)代人們的生活快節(jié)奏、久坐、壓力大等職業(yè)特點以及長期的臨床觀察，研究發(fā)現(xiàn)，西藥治療的遠(yuǎn)期療效不盡人意[20]；而骶神經(jīng)刺激和生物反饋等技術(shù)的應(yīng)用，雖關(guān)注度高但仍缺乏規(guī)范的治療體系[21-22]；便秘的外科治療盡管手術(shù)理念和術(shù)式不斷更新，但爭議較多，表明金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍未被證實[23]。研究[24-25]表明，中醫(yī)藥治療該病有較好的療效。魏志軍教授結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，中西醫(yī)理論并進(jìn)，創(chuàng)新性地提出脊（腰骶）神經(jīng)源性肛腸疾病的說法，提出從督脈（督脈虧虛、肝木過旺型）論治功能性便秘，認(rèn)為是脊神經(jīng)損害而引發(fā)的以肛門直腸難以形容的肛門墜脹（痛），里急便頻或難以形容的便不盡感，可合并尿頻、尿痛、尿不盡、尿等待及性功能障礙以及腰痛等脊柱相關(guān)疾病，是肛腸科的疑難疾病。升督平木湯為魏志軍教授治療慢性盆腔痛、功能性肛門直腸痛、頑固性便秘等疑難肛腸疾病的一大法寶，其主要組成為葛根、狗脊、威靈仙、忍冬藤、豨薟草、伸筋草、黃芩、白芍、雞血藤、制何首烏、大棗等，方中狗脊強腰壯脊，制何首烏補益肝腎、滋水涵木，葛根解經(jīng)氣之壅遏、達(dá)郁迫而升清，上述三藥可引藥入肝腎經(jīng)，有助于補肝腎、壯督脈；姜黃可破血消腫，白芍可柔肝緩急；黃芩湯（黃芩、半夏、芍藥、生姜、大棗、炙甘草）屬于免疫抑制劑，可用于調(diào)節(jié)機體免疫功能；半夏可改善腰椎神經(jīng)根水腫、緩解關(guān)節(jié)癥狀、抑制局部炎癥；威靈仙可減少腺體分泌量；雞血藤具有抑制血小板凝集作用；伸筋草、豨薟草及忍冬藤舒筋活絡(luò)、利水消腫，有助于減輕腰骶局部炎性水腫，緩解疼痛。諸藥合用，具有攻補兼施、寒溫并調(diào)之功，可補腎升督、清少陽膽火、活血祛風(fēng)、散寒除濕、通絡(luò)止痛，有助于在強化督脈統(tǒng)領(lǐng)一身陽氣的前提下，改善脊神經(jīng)源性便秘的臨床表現(xiàn)。同時，常常在上方基礎(chǔ)上進(jìn)行隨證加減，如脾虛者加大劑量白術(shù)以健脾益氣、潤腸通便；腎虛者加桑寄生、牛膝、鹽杜仲、鹽菟絲子以補肝腎、益精氣、堅筋骨；氣虛者加黃芪、升麻以取補中益氣之義；血虛者加當(dāng)歸、川芎、阿膠以滋陰養(yǎng)血活血；陰虛者加女貞子、旱蓮草、石斛、麥冬以滋養(yǎng)脾腎之陰；陽虛者加附子、肉桂以補命門之火而發(fā)揮溫陽通便作用；氣滯者加厚樸、桔梗、枳殼以行氣降氣、升降相因；血瘀者加川芎、雞血藤以活血養(yǎng)血；兼有實熱者加酒大黃以瀉熱通便。

升督平木湯汲取古代醫(yī)家臨床經(jīng)驗和現(xiàn)代藥理學(xué)思想，中醫(yī)從督脈辨證，西醫(yī)從脊神經(jīng)來論治，中西醫(yī)結(jié)合，因而在臨床上取效明顯。本研究結(jié)果表明，治療組的愈顯率和總有效率均明顯優(yōu)于對照組，便秘癥狀改善療效也明顯優(yōu)于對照組，同時在降低疾病的復(fù)發(fā)率上也具有明顯優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而且2組患者在試驗過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅對照組有1例患者出現(xiàn)腹痛，1例患者出現(xiàn)腹脹，未作特殊處理，休息后能自行緩解，其后也未再出現(xiàn)過腹脹腹痛，考慮為藥物本身副反應(yīng)所致。

本研究不足之處在于只對患者做了6個月回訪，同時未涉及神經(jīng)和分子生物學(xué)機制方面的研究，且脊（腰骶）神經(jīng)源性便秘具體的病因不詳，尚未為大部分臨床醫(yī)生所認(rèn)知。據(jù)我們的臨床觀察和研究，得出的初步結(jié)論為骶神經(jīng)功能障礙所致，認(rèn)為主要是由于腰骶椎間盤突出變性、椎骨退行性變、腰椎滑脫、椎管狹窄、骶管囊腫、腰骶纖維組織炎等物理化學(xué)因素，刺激或壓迫骶神經(jīng)根所造成的一系列病癥。我們不能確定椎間盤突出為本病的病因，但至少是其重要的合并癥，因此，在臨床上我們從中醫(yī)督脈論治脊（腰骶）神經(jīng)源性便秘，癥狀緩解明顯，取得較為滿意的療效。下一步將作1～3年的長期療效隨訪，并將進(jìn)一步深入探索升督平木湯治療脊（腰骶）神經(jīng)源性便秘的神經(jīng)和分子生物學(xué)方面的病因機制。