1例無基礎(chǔ)疾病中老年新型冠狀病毒肺炎患者的死亡病例分析

吳威瑾，杜曉暉，劉 靚，黃 煒

中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，湖北武漢 430000 1內(nèi)分泌科；2發(fā)熱病區(qū)；3心血管內(nèi)科

自2019年12月武漢開始出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎病例，人群普遍易感，造成大規(guī)模流行[1-3]。前期數(shù)據(jù)認(rèn)為，死亡病例多為老年合并基礎(chǔ)疾病者[4-5]。但我們?cè)谂R床診療中發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染的死亡患者中，也存在一些既往體健、無慢性基礎(chǔ)疾病的中老年人。本文對(duì)我院收治的1例67歲無慢性基礎(chǔ)疾病的新型冠狀病毒肺炎死亡病例進(jìn)行分析討論。

1 病例資料 患者男性，67歲，因“干咳、發(fā)熱、肌肉酸痛10 d”于2020年2月1日收入我院?；颊?0 d前發(fā)熱，體溫38℃，予以布洛芬降溫后仍間斷發(fā)熱，伴乏力、活動(dòng)后氣促。無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等。發(fā)病第3天于我院行胸部CT示右下肺局限性炎癥(圖1A)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.8×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)目0.54×109/L↓，淋巴細(xì)胞百分比9.9%↓，C反應(yīng)蛋白7.18 mg/L↑。自服奧司他韋、頭孢菌素類藥物等，仍間斷發(fā)熱。發(fā)病第6天復(fù)查胸部CT示兩肺炎癥(圖1B)。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)目0.45×109/L↓，淋巴細(xì)胞百分比12.8%↓，C反應(yīng)蛋白61.72 mg/L↑。予以拜復(fù)樂、奧司他韋等治療，體溫下降，仍有咳嗽。發(fā)病第9天復(fù)查胸部CT示雙肺炎癥較前進(jìn)展(圖1C)。流行病學(xué)調(diào)查：患者及其密切接觸家屬均否認(rèn)華南海鮮市場(chǎng)旅居史?；颊邇鹤釉诨颊甙l(fā)病第10天于我院診斷為“病毒性肺炎”。既往史：平素體健，無慢性基礎(chǔ)疾病病史。入院查體：體溫36.3℃，呼吸24次/min，脈搏108/min，血壓144/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不吸氧狀態(tài)下指脈氧飽和度87%。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，余無異常。入科后檢查：中性粒細(xì)胞數(shù)目7.84×109/L↑，淋巴細(xì)胞數(shù)目0.29×109/L↓，中性粒細(xì)胞百分比87.9%↑，淋巴細(xì)胞百分比3.2%↓，C反應(yīng)蛋白68.15 mg/L↑，血沉40 mm/h↑，白細(xì)胞介素-627.7 pg/ml↑(圖2)。肝腎功能、血脂、心肌酶譜：α-羥丁酸脫氫酶336 IU/L↑，尿素8.41 mmol/L↑，血糖8.08 mmol/L↑，低密度脂蛋白3.36 mmol/L↑，乳酸脫氫酶389 U/L↑。血凝八項(xiàng)：D-二聚體338 ng/ml↑(圖3)，纖維蛋白原測(cè)定5.33g/L↑。甲狀腺功能三項(xiàng)：TSH 0.17 uIU/ml↓，F(xiàn)T3 2.61 pmol/L↓，F(xiàn)T4 18.15 pmol/L。BNP、降鈣素原均正常。發(fā)病第12天新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽性。給予抗病毒(奧司他韋)、抗感染(左氧氟沙星)、抗炎(甲強(qiáng)龍160 mg/d)、免疫支持(丙種球蛋白)、鼻導(dǎo)管吸氧等治療。

圖1 6 7歲男性COVID-19患者胸部CT表現(xiàn)A：2020-01-25；B：2020-01-28；C： 2020-01-31

圖2 患者血漿炎癥相關(guān)指標(biāo)變化趨勢(shì)

圖3 患者D-二聚體變化趨勢(shì)

發(fā)病第11天，患者間斷咯血，不吸氧時(shí)指脈氧飽和度85%，告病危。予以深鼻導(dǎo)管吸氧、止血、調(diào)整莫西沙星抗感染、克力芝等治療，指脈氧飽和度維持在93%。第13天出現(xiàn)呼吸困難，深鼻導(dǎo)管吸氧后指脈氧飽和度低于80%。查血?dú)夥治鯬O29.15 kPa，氧飽和度88.5%，計(jì)算氧合指數(shù)＜200 mmHg。立即予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸(CPAP模式)，美羅培南抗感染，輸注白蛋白等治療，呼吸困難、咯血較前好轉(zhuǎn)。呼吸機(jī)由CPAP模式調(diào)整為S/T模式，指脈氧飽和度波動(dòng)在88% ～ 94%。第21天呼吸困難加重，指脈氧飽和度再次下降至80% ～ 85%，調(diào)整呼吸機(jī)模式(由S/T模式調(diào)整CPAP模式)后無明顯緩解，呼吸衰竭未繼續(xù)進(jìn)展，持續(xù)無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。第24天指脈氧飽和度再次降低至55%，復(fù)查血?dú)夥治鯬O25.90 kpa，氧飽和度80.0%，計(jì)算氧合指數(shù)＜100 mmHg。立即行氣管插管、機(jī)械通氣、加強(qiáng)抗感染(加用利萘唑胺)等治療，指脈氧飽和度維持在90%左右。第26天轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。第28天患者無尿，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、BNP、心肌酶譜、D-二聚體均顯著升高，出現(xiàn)膿毒癥休克、多器官功能衰竭，行連續(xù)性腎替代治療。第29天晨突發(fā)室顫，搶救無效死亡(患者病情發(fā)展的時(shí)間節(jié)點(diǎn)見圖4)。

2 討論 本例患者67歲，屬于中老年人，既往體健，不屬于高齡合并基礎(chǔ)疾病人群，且首發(fā)癥狀典型，就診和確診相對(duì)及時(shí)，救治方案較為合理，但最終死亡，分析可能原因：

1)院前預(yù)警不足，導(dǎo)致住院時(shí)間相對(duì)就診時(shí)間有滯后。前期中國(guó)疾控中心研究表明，全國(guó)(除武漢)新冠肺炎從發(fā)病到實(shí)驗(yàn)室確診平均時(shí)間為12 d，武漢平均為15 d[6]。該患者發(fā)病時(shí)間為疫情暴發(fā)高峰期，從首診到確診新型冠狀病毒肺炎，總共12 d，為全國(guó)平均水平。COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循“診療方案”，臨床上應(yīng)做到早診斷、早治療、早隔離。動(dòng)態(tài)觀察肺部影像、氧合指數(shù)、細(xì)胞因子水平，早期發(fā)現(xiàn)有重癥、危重癥傾向的患者。該患者第1次就診(即發(fā)病第3天)胸部CT和血常規(guī)提示疑似新型冠狀病毒肺炎，3 d后復(fù)查胸部CT示右下肺局限性炎癥迅速進(jìn)展為雙肺多發(fā)炎癥，血漿炎癥指標(biāo)顯著升高，淋巴細(xì)胞數(shù)目持續(xù)降低時(shí)，且仍有咳嗽、間斷發(fā)熱，以上正是《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中所提到的可能轉(zhuǎn)為危重癥因素[7]。此時(shí)若能入院正規(guī)治療，轉(zhuǎn)危概率會(huì)大大降低，很大程度上改善患者預(yù)后。對(duì)于這類患者早期具備住院指征時(shí)，提高院前預(yù)警，及時(shí)收治，有可能阻止其由輕癥轉(zhuǎn)為重癥。

圖4 患者病程時(shí)間節(jié)點(diǎn)圖

2)連續(xù)的炎性因子風(fēng)暴對(duì)多器官的嚴(yán)重打擊。研究表明，2019-nCoV可通過結(jié)合ACE2導(dǎo)致急性肺損傷和肺水腫[8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV除了直接導(dǎo)致肺損傷，其引發(fā)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，異常升高的細(xì)胞因子與過度激活的免疫細(xì)胞在肺中激活、募集，造成肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞彌漫性損傷，肺功能惡化加重，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和呼吸-循環(huán)衰竭，更嚴(yán)重的可發(fā)展為不受控制的全身性炎癥反應(yīng)，伴休克、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭，是導(dǎo)致新冠肺炎重癥患者死亡的重要因素[3-4]。結(jié)合該患者病史，發(fā)病第1 ～ 10天的檢查結(jié)果示淋巴細(xì)胞數(shù)目持續(xù)下降、肺部病變短期內(nèi)迅速進(jìn)展、C反應(yīng)蛋白持續(xù)升高，白細(xì)胞介素-6升高(圖2)，是重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)，提示患者正在經(jīng)歷或者即將進(jìn)入細(xì)胞因子風(fēng)暴[7]。在發(fā)病第11 ～ 13天出現(xiàn)第一次轉(zhuǎn)危，考慮與新型冠狀病毒入侵后引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。發(fā)病第21天左右病情再次惡化，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6再次持續(xù)升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，后期降鈣素原升高(圖2)，考慮與繼發(fā)感染引起膿毒癥所致的第2次炎癥風(fēng)暴相關(guān)，后期迅速出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭、多器官功能衰竭，最終死亡。在目前尚無確切有效的抗病毒治療條件下，針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療，新版指南中建議可采用治愈者血漿制備中和抗體進(jìn)行治療[7]。這種方法在SARS、HSN1與H1N1等流感治療中廣泛使用，可明顯降低病死率[9]。多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果顯示，當(dāng)病毒感染、免疫反應(yīng)、非免疫炎癥引起的損傷高峰同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，血液透析是唯一能清除所有類別的毒性物質(zhì)的治療措施，所以對(duì)于重癥新型冠狀病毒肺炎，血液凈化治療應(yīng)做到能用即用[10]。此外，間質(zhì)充干細(xì)胞在全面抗炎和損傷修復(fù)兩方面具有巨大的優(yōu)勢(shì)，且在臨床使用過程中具有較好的安全性，在重癥新冠肺炎治療上可以大膽嘗試[11]。及時(shí)運(yùn)用這些治療手段，有可能避免其進(jìn)展至危重癥期，從而提高治愈率、降低病死率。該患者在發(fā)病第28天(終末期)時(shí)予以連續(xù)性腎替代治療效果不佳，未能改善預(yù)后，患者最終死亡。第一次監(jiān)測(cè)到細(xì)胞因子風(fēng)暴時(shí)積極運(yùn)用血液透析治療，或積極嘗試治愈者血漿制備中和抗體進(jìn)行治療及間質(zhì)充干細(xì)胞治療等治療方法，阻止炎癥瀑布的級(jí)聯(lián)放大及膿毒癥繼發(fā)的二次炎癥風(fēng)暴的發(fā)生，是否能改善患者預(yù)后，有待更多臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步明確。

3)關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療。目前我國(guó)指南推薦對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者(即重癥、危重癥患者)，酌情短期內(nèi)(3 ～ 5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)[7]。對(duì)于輕癥新冠肺炎患者不建議早期予以糖皮質(zhì)激素抗炎治療。該患者發(fā)病第10天發(fā)展為重癥新冠肺炎后，當(dāng)天住院及時(shí)使用足量(160 mg/d)糖皮質(zhì)激素抗炎治療，病情一度有好轉(zhuǎn)。但是該患者入院后治療全程19 d持續(xù)予以糖皮質(zhì)激素治療，后期的高凝狀態(tài)(圖3)和發(fā)病第21天左右繼發(fā)感染引起的膿毒癥所致第二次炎癥風(fēng)暴，可能與長(zhǎng)療程使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)。因此在重癥、危重癥新冠肺炎患者早期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)需注重療程短、小劑量和個(gè)體化。

4)入院后生命支持方案保守。新型冠狀病毒肺炎病情進(jìn)展迅速，部分患者會(huì)很快發(fā)展至重型及危重型，甚至出現(xiàn)多臟器衰竭而死亡，這也是當(dāng)前救治的難點(diǎn)[7]。我們認(rèn)為，這類患者的治療原則應(yīng)該是以改善氧合和肺保護(hù)為核心的多臟器功能支持治療。根據(jù)研究和新冠危重患者全肺活檢病理報(bào)告顯示，肺是主要靶器官，早期急性彌漫性肺泡損傷，晚期肺間質(zhì)纖維化和肺透明膜形成，在目前尚無確切有效的抗病毒治療條件下，呼吸治療過程中的肺保護(hù)策略應(yīng)貫穿治療始終[8]。結(jié)合新版指南和該患者的呼吸支持治療，對(duì)本例患者的治療反思如下：從該患者病程的時(shí)間節(jié)點(diǎn)圖來看(圖4)，患者發(fā)病第10天(即入院當(dāng)天)指脈氧飽和度87%，深鼻導(dǎo)管吸氧后，指脈氧飽和度仍低于80%，積極予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸后，指脈氧飽和度波動(dòng)在88% ～ 94%，且這期間患者活動(dòng)后胸悶、氣促，呼吸持續(xù)＞30次/min，均符合《新冠狀病毒肺炎診治方案第七版》中提到的轉(zhuǎn)危預(yù)警信號(hào)；應(yīng)積極予以氣管插管通氣，并進(jìn)行肺復(fù)張，在人力充足條件下每天應(yīng)進(jìn)行12 h以上的俯臥位通氣，以有效改善機(jī)體缺氧狀態(tài)[12]。無創(chuàng)機(jī)械通氣效果不佳且維持了3 d，直至指脈氧飽和度降至55%時(shí)，根據(jù)第7版診治方案中的有創(chuàng)機(jī)械通氣，此時(shí)應(yīng)盡快考慮體外膜肺氧合。以目前救治經(jīng)驗(yàn)來看，早期(甚至可以早于氣管插管)體外膜肺氧合的使用對(duì)改善此類患者預(yù)后意義重大。早期研究表明，COVID-19可引起急性腎損傷，此外抗病毒藥物(如奧司他韋等)具有腎毒性，加之腎灌注不足引起腎損傷[13]。早期連續(xù)性腎替代治療，可及時(shí)清除細(xì)胞因子風(fēng)暴，避免病毒直接或者間接引起的腎衰竭[14]，提高救治成功率。