馬英杰,陶小妹,馬麗萍
(1.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院藥劑科,北京 100038;2.臨床合理用藥評價北京市重點實驗室,北京 100038;3.臨床合理用藥評價國際合作聯(lián)合實驗室,北京 100038;4.北京大學首鋼醫(yī)院臨床試驗機構辦,北京 100144)
近20年來,多項大規(guī)模臨床試驗結果一致顯示,他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)一級和二級預防中均能顯著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性腦卒中等)的危險性[1]。因此,為達到血脂控制目標,臨床上應首選他汀類藥物[2]。但是,他汀類藥物臨床療效得到肯定的同時,其不良反應也一直備受關注,特別是肝功能相關的不良反應[3-4]。本研究選取某三級甲等綜合醫(yī)院(以下簡稱“該院”)發(fā)生的無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高[1倍正常值上限(ULN)<丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)<3倍ULN,且未出現(xiàn)納差、乏力、疲勞、嗜唾、黃疸、肝腫大或其他肝病相關癥狀,以及直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長的氨基轉移酶異常]的冠心病患者,進行他汀類藥物應用及血脂控制現(xiàn)狀的研究,以期為該類患者合理選擇調節(jié)血脂藥提供依據(jù)。
通過該院信息系統(tǒng)(HIS),選取2018年10—12月門診符合條件的冠心病患者進行開放性觀察研究。納入標準:(1)明確診斷為冠心??;(2)1倍ULN (1)統(tǒng)計他汀類藥物處方情況:將符合入組標準患者的調節(jié)血脂藥處方信息導入Excel工作表,采用描述性統(tǒng)計方法分析患者的他汀類藥物應用情況。(2)統(tǒng)計LDL-C達標情況:通過HIS查詢或電話訪談確定患者LDL-C水平,錄入Excel工作表。定義:LDL-C<1.80 mmol/L為達標;LDL-C≥1.80 mmol/L為不達標。統(tǒng)計LDL-C達標情況,計算患者LDL-C達標率并進行統(tǒng)計分析。(3)統(tǒng)計患者他汀類藥物實際服用情況:通過電話訪談患者,確定其氨基轉移酶水平升高后是否服用他汀類藥物及是否按醫(yī)師處方服用他汀類藥物,確認患者他汀類藥物的實際服用情況,并對結果進行描述性分析。 共納入患者93例,女性46例(49.46%),年齡32~77歲,其中年齡≥65歲患者13例(占13.98%)。93例患者均能通過HIS系統(tǒng)查到聯(lián)系方式(手機或固定電話),其氨基轉移酶水平均在升高后3個月內恢復正常。 醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者氨基轉移酶升高后,A組33例患者均停止處方他汀類藥物;其中18例患者處方調整為依折麥布,2例患者處方調整為普羅布考,A組所有患者至少處方1種調節(jié)血脂藥。B組33例患者均未調整調脂方案。C組27例患者中,11例患者在調整他汀類藥物治療方案的同時開始聯(lián)合應用依折麥布,所有患者在他汀類藥物治療基礎上至少聯(lián)合1種非他汀類藥物。發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高前有8.60%的患者(8例)使用高強度他汀類藥物治療,之后仍有3.17%的患者(3例)處方高強度他汀類藥物,其余患者均處方中等強度他汀類藥物。三組患者發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高前后他汀類藥物處方情況見表1。由表1可知,在氨基轉移酶升高前處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他?。话被D移酶升高后處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀,普伐他汀處方比例增加13.87%。 表1 氨基轉移酶升高前后他汀類藥物處方情況(%) 氨基轉移酶水平升高后6周至3個月(42~93 d),三組患者LDL-C達標情況見表2。從LDL-C達標率來看,三組患者間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。三組間兩兩比較,A組患者LDL-C達標率明顯低于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.017),A、C組患者的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.017),B、C組患者的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.017)。 表2 三組患者LDL-C達標情況比較[例(%)] 氨基轉移酶水平升高后3個月,對三組患者進行電話隨訪。A組訪談成功21例,均停止服用他汀類藥物,61.90%的患者(13例)按照新處方服藥。B組電話訪談成功23例,78.26%的患者(18例)按照處方服用藥物,13.04%的患者(3例)隔日服用他汀類藥物,其余患者每日減量服用他汀類藥物。C組電話訪談成功17例,52.94%的患者(9例)按照處方服用藥物,23.53%的患者(4例)隔日服用他汀類藥物,其余患者每日減量服用他汀類藥物。三組均無繼續(xù)服用高強度他汀類藥物的患者。 盡管有研究結果表明,無癥狀ALT或AST水平升高患者繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥物治療,70%的患者氨基轉移酶可自然恢復[5-7]?!吨袊扇搜惓7乐沃改?2016年修訂版)》也推薦,他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性氨基轉移酶輕度升高(1~3倍ULN),一般無需停藥,可以在原劑量或減量基礎上進行觀察[2]。但由于對藥物和疾病認識不足[8-10],他汀類藥物所致血清氨基轉移酶升高仍可能影響醫(yī)師的處方?jīng)Q策和患者的用藥依從性。本研究三組患者中,無論是否停用他汀類藥物,氨基轉移酶水平均在升高后3個月內恢復正常,進一步說明無癥狀性孤立性氨基轉移酶輕度升高患者無需停止使用他汀類藥物。但A組患者(占本研究所納入總病例數(shù)的35.48%)的醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)患者氨基轉移酶輕度升高后,直接停止處方他汀類藥物,提示無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高對醫(yī)師繼續(xù)處方他汀類藥物的決策具有一定影響。電話訪談患者他汀類藥物實際應用情況,B組患者他汀類藥物用藥依從性最好,78.26%的患者按照醫(yī)師處方服用他汀類藥物,但B組患者的LDL-C達標率由氨基轉移酶升高前的100.00%降至60.61%,提示無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高可能會影響患者對他汀類藥物的依從性。本研究結果表明,應強化醫(yī)師和患者對他汀類藥物肝臟不良反應認知程度的培訓,避免因擔心他汀類藥物肝毒性導致的不必要停藥(處方停藥或患者停止服藥),保證患者繼續(xù)服用他汀類藥物,降低ASCVD事件的發(fā)生[11]。 大部分他汀類藥物主要通過肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝,如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)過CYP3A4代謝,氟伐他汀主要經(jīng)過CYP2C9代謝,瑞舒伐他汀10%經(jīng)CYP2C9代謝,而匹伐他汀很少經(jīng)CYP2C9代謝,普伐他汀基本不經(jīng)肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝[12-13]。他汀類藥物致氨基轉移酶升高機制仍不清楚,他汀類藥物與其他藥物相互作用被認為是引起氨基轉移酶升高的主要原因[14-15];通過肝藥酶CYP系統(tǒng)介導代謝的他汀類藥物與其相應的酶抑制劑合用時,引起他汀類藥物血藥濃度升高,進而肝損傷的發(fā)病率升高[16-17]。因為不同他汀類藥物的自身毒性、受代謝酶影響程度以及用藥劑量、用藥時間等的不同,不同他汀類藥物引發(fā)藥物性肝損傷的概率并不相同[18-19]。其中阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀誘導肝損傷的發(fā)生率較高,而洛伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀則相對較低[20]。本研究中93例患者,在氨基轉移酶升高前處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀;氨基轉移酶升高后處方比例最大的3種他汀類藥物依次為匹伐他汀、普伐他汀和阿托伐他?。黄渲衅辗ニ√幏奖壤黾?3.87%,匹伐他汀增加9.3%,提示服用他汀類藥物的患者,發(fā)生肝功能異常時,醫(yī)師傾向于處方文獻報道對氨基轉移酶影響小且肝損傷發(fā)生率低的他汀類藥物。 氨基轉移酶水平升高后6周至3個月(42~93 d),A組患者LDL-C達標率為21.21%,B組患者LDL-C達標率為60.61%,C組患者LDL-C達標率為37.04%,三組患者間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。三組間兩兩比較,A組患者LDL-C達標率明顯低于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.017),A、C組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.017),B、C組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.017)。從研究結果可以看出,患者發(fā)生無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高后,未調整調脂治療方案的患者(B組)LDL-C達標率最高,電話訪談患者用藥依從性也最好,提示醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高后,下一步處方行為對患者的他汀類藥物用藥依從性和LDL-C達標率有影響。 本研究持續(xù)時間較短,只納入了無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高患者,且只在本醫(yī)療機構收集病例,研究規(guī)模小,收集到的樣本量小,因此研究結果有一定局限性。在今后的工作中將通過增加樣本數(shù)或進行前瞻性研究等方法完善他汀類藥物相關不良反應對血脂控制情況的研究,為他汀類藥物的合理應用提供參考。1.2 觀察指標
1.3 統(tǒng)計學方法
2 結果
2.1 患者基本情況
2.2 他汀類藥物處方情況
2.3 三組患者LDL-C達標情況比較
2.4 患者他汀類藥物實際服用情況
3 討論
3.1 無癥狀性孤立性輕度氨基轉移酶水平升高對他汀類藥物應用的影響
3.2 他汀類藥物處方情況
3.3 LCL-C控制情況統(tǒng)計
3.4 工作展望