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    111例患者奮乃靜血藥濃度監(jiān)測分析Δ

    2020-07-07 05:55:08莊紅艷黃正偉
    關鍵詞:參考值血藥濃度精神病

    莊紅艷,黃正偉,果 偉

    (1.首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院藥事部,國家精神心理疾病臨床醫(yī)學研究中心,精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室,北京 100088;2.首都醫(yī)科大學人腦保護高精尖創(chuàng)新中心,北京 100069;3.北京中醫(yī)藥大學管理學院,北京 100029)

    精神分裂癥是一種常見的病因未明的嚴重精神疾病,具有高致殘率、高復發(fā)率等特點[1]。該病多起病于青壯年,以傷殘調(diào)整生命年計算,精神疾病在我國疾病總負擔中居首位[2]。奮乃靜是一種典型抗精神病藥,屬于吩噻嗪類哌嗪衍生物,藥理作用與氯丙嗪相似,抗精神病作用主要與其阻斷中腦邊緣系統(tǒng)及中腦-皮層通路的多巴胺受體有關,而阻斷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的α腎上腺素受體,則與鎮(zhèn)靜安定作用有關。由于其療效確切,對幻覺妄想、思維障礙、淡漠、木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效,多用于精神分裂癥或其他精神病性障礙;因其鎮(zhèn)靜作用較弱,對血壓的影響較小,適用于器質(zhì)性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙等[3]。本研究以首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院(以下簡稱“我院”)開展奮乃靜血藥濃度監(jiān)測以來的111例患者的監(jiān)測數(shù)據(jù)為研究對象,綜合分析血藥濃度的相關影響因素,為臨床安全、有效和個體化用藥方案的制訂等提供參考,現(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    資料來源于2018年6月至2020年2月我院服用奮乃靜并進行血藥濃度監(jiān)測的111例患者,其中門診患者37例,住院患者74例。符合國際疾病分類(ICD-10)診斷標準,排除嚴重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。男性患者36例,占32.43%;女性患者75例,占67.57%;平均年齡(46.21±16.38)歲。

    1.2 統(tǒng)計學方法

    2 結(jié)果

    2.1 奮乃靜血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

    奮乃靜血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表1—2(其中多次監(jiān)測,如監(jiān)測2次及2次以上者,以最后1次監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計)。由表1可見,111例患者共監(jiān)測血藥濃度229例次,其中只監(jiān)測1次者61例,占54.95%;監(jiān)測2次者17例,占15.32%;監(jiān)測3次及以上者33例,占29.73%。奮乃靜的血藥濃度參考值范圍為0.6~2.4 ng/ml,為有效血藥濃度范圍。由表2可見,血藥濃度>2.4 ng/ml者42例,占37.84%;血藥濃度為0.6~2.4 ng/ml者42例,占37.84%;血藥濃度<0.6 ng/ml者27例,占24.32%。大部分患者進行1次血藥濃度監(jiān)測;測得血藥濃度處于參考值范圍以下的患者中,進行多次血藥濃度監(jiān)測者較少;而處于參考值范圍內(nèi)及高于參考值上限的患者中,進行多次血藥濃度監(jiān)測者較多。奮乃靜的血藥濃度差異較大,低于參考值下限者,平均血藥濃度為(0.29±0.12)ng/ml;處于參考值范圍內(nèi)者,平均血藥濃度為(1.23±0.46)ng/ml;高于參考值上限者,平均血藥濃度為(4.98±2.94)ng/ml。

    表1 奮乃靜血藥濃度監(jiān)測頻次分布

    表2 奮乃靜血藥濃度范圍分布

    2.2 患者年齡與奮乃靜血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

    111例患者年齡為15~80歲,平均(46.21±16.38)歲。其中,≤18、>18~45和>45~60歲患者平均血藥濃度監(jiān)測頻率較高;對4個年齡段的血藥濃度分布進行分析,結(jié)果顯示,患者血藥濃度分布大體上呈現(xiàn)隨年齡增長而逐漸降低趨勢,即兒童、青少年使用奮乃靜時平均血藥濃度高于其他年齡組,老年患者使用奮乃靜時血藥濃度較低,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

    表3 患者年齡與奮乃靜血藥濃度的關系

    2.3 患者性別與奮乃靜血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

    111例患者中,女性患者所占比例高于男性患者,但兩者平均血藥濃度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

    2.4 奮乃靜使用劑量與血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

    111例患者服用奮乃靜的劑量為2~60 mg/d,平均(25.55±14.84)mg/d;血藥濃度為0.1~17.9 ng/ml,平均(2.42±2.73)ng/ml。服用不同劑量奮乃靜患者的平均血藥濃度比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

    表4 患者性別與奮乃靜血藥濃度的關系

    表5 奮乃靜使用劑量與血藥濃度的關系

    2.5 奮乃靜血藥濃度與不良反應的關系

    111例患者中,25例出現(xiàn)催乳素升高、錐體外系反應及便秘等不良反應;只監(jiān)測1次血藥濃度的患者發(fā)生不良反應10例(占9.01%);根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量進行多次監(jiān)測的患者發(fā)生不良反應15例(占13.51%)。其中,奮乃靜血藥濃度<0.6 ng/ml時,發(fā)生不良反應3例(占2.70%);奮乃靜血藥濃度>0.6~2.4 ng/ml時,發(fā)生不良反應5例(占4.50%);奮乃靜血藥濃度>2.4 ng/ml時,發(fā)生不良反應17例(占15.32%),見表6。

    表6 不同血藥濃度奮乃靜致不良反應發(fā)生情況

    3 討論

    我院為三級甲等精神??漆t(yī)院,在國內(nèi)率先開展精神科治療藥物監(jiān)測,相關工作在國內(nèi)精神??漆t(yī)院中屬于領先水平。奮乃靜為典型抗精神病藥,其不良反應發(fā)生率較高,如錐體外系不良反應,可加重認知功能異常等[4]。學者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),奮乃靜在治療精神分裂癥方面,使用劑量越大,不良反應越嚴重,而臨床療效并未提高[5]。奮乃靜治療窗相對較窄,開展其血藥濃度監(jiān)測尤為重要。目前,國內(nèi)外關于奮乃靜用于臨床相關的治療藥物濃度研究和報道較少。我院于2018年6月開始該藥的血藥濃度檢測,及時監(jiān)測患者臨床血藥濃度,使患者得到安全、有效的治療,為醫(yī)師開展相關臨床決策奠定基礎。

    3.1 患者年齡與奮乃靜血藥濃度的關系

    目前,我院設有普通精神科、兒童和老年科精神科,分別收治不同年齡段的精神障礙患者,可有針對性地基于不同年齡段患者的特點開展有效治療。本研究中,患者年齡相對比較分散(15~80歲),其中≤18歲和>60~80歲的患者最少;>18~45歲患者最多,奮乃靜血藥濃度監(jiān)測例次數(shù)也最多,平均監(jiān)測頻率為2.13次;≤18歲患者的奮乃靜血藥濃度最高,>60~80歲患者的奮乃靜血藥濃度最低,但各年齡段患者血藥濃度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?!?8歲患者屬于兒童、青少年,身體各器官生長發(fā)育較為迅速,藥物的代謝和排泄相對較快,而且脂肪組織較成人少,故其血藥濃度比其他年齡段患者低,在考慮相等體重的前提下,需要結(jié)合臨床癥狀加大用藥劑量[6-7]。本研究中,上述年齡段患者血藥濃度偏高,可能與患者服藥劑量較高有關。>60~80歲的老年患者對中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥的敏感性更高,而且老年患者肝腎功能減退、體脂的變化顯著改變了藥物分布水平,藥物腎清除率、肝消除作用均降低,藥物從體內(nèi)消除減慢,服用相同劑量奮乃靜時,可能藥物濃度偏高[8]。本研究中,老年患者奮乃靜血藥濃度相對較低,考慮與臨床上為了避免出現(xiàn)藥品不良反應,提高用藥依從性,而給予老年患者盡可能低劑量的藥物治療有關。臨床上應密切關注老年患者的用藥,給予合適的劑量,定期監(jiān)測,使其血藥濃度適宜,保障用藥安全[9]。

    3.2 患者性別與奮乃靜血藥濃度的關系

    111例使用奮乃靜的患者中,女性患者所占比例高于男性患者。由于抗精神病藥大都通過阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體發(fā)揮作用,從而可對下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生影響,且對不同性別患者影響各異;由于女性精神分裂癥患者較男性生理及激素水平方面的差異,其在抗精神病藥的選擇上要求更高[10-11]。此外,不同性別的精神分裂癥患者在生理、心理及社會因素等方面有差異,治療方式也不同。女性在體液、脂肪分布和代謝等方面與男性有差別,可能會影響藥動學[12]。本研究中,男性、女性患者的奮乃靜平均血藥濃度分別為(1.80±1.84)、(2.71±3.04)ng/ml,女性患者血藥濃度平均值稍高于男性,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)??赡苁茄芯繕颖玖肯鄬^少,難治性或病情波動的女性患者占比較大,為更好地控制患者復雜的病情,奮乃靜的使用量較大。

    3.3 奮乃靜劑量與血藥濃度的關系

    本研究結(jié)果顯示,111例患者的奮乃靜血藥濃度隨用藥劑量增加而升高,不同劑量患者血藥濃度的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?;颊叻脢^乃靜的劑量越大,血藥濃度可能就越高。這就要求醫(yī)師在使用奮乃靜治療精神疾病時,應結(jié)合臨床,給予患者最小有效治療劑量,避免導致患者奮乃靜血藥濃度過高。但由于存在個體差異,個別患者的服藥劑量可能不與血藥濃度檢測參考范圍相吻合。因此,在臨床中不能通過簡單的劑量加減來判斷血藥濃度的高低,應在及時監(jiān)測患者血藥濃度的同時,密切關注患者臨床癥狀的改善及不良反應發(fā)生情況,綜合分析和判定患者的劑量是否恰當,并個體化給予患者合適的藥物劑量。

    3.4 奮乃靜血藥濃度與不良反應的關系

    本研究結(jié)果顯示,111例使用奮乃靜的患者中,25例(占22.52%)發(fā)生不良反應。隨著奮乃靜血藥濃度的升高,不良反應發(fā)生率升高。奮乃靜有效血藥濃度范圍為0.6~2.4 ng/ml,當血藥濃度<0.6 ng/ml時,達不到有效血藥濃度;當血藥濃度>2.4 ng/ml,可能面臨著不良反應增加的風險。本研究中,奮乃靜血藥濃度低于治療參考濃度范圍,即血藥濃度<0.6 ng/ml的患者中,有3例發(fā)生不良反應(占總病例數(shù)的2.70%)??赡苁怯捎诨颊咛幱谒幬锛恿科冢帩舛壬形催_到有效治療濃度范圍;或者門診患者服藥依從性差,不能按時遵醫(yī)囑服用奮乃靜;也可能有些患者屬于快速代謝型或者聯(lián)合用藥導致血藥濃度降低,如聯(lián)合應用制酸藥或止瀉藥,可降低奮乃靜的口服吸收[13]。奮乃靜血藥濃度高于治療參考濃度范圍的患者中,17例發(fā)生不良反應(占總病例數(shù)的15.32%)??梢?,血藥濃度超過參考值上限時,出現(xiàn)不良反應的病例數(shù)占比較高。建議臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床表現(xiàn),調(diào)整給藥劑量,制訂個體化給藥方案。

    3.5 聯(lián)合用藥

    臨床使用抗精神病藥時,應盡量單獨使用,以便及時觀察和判斷藥物的療效和不良反應發(fā)生情況[14-15]。本研究中,絕大多數(shù)患者單獨使用奮乃靜治療,共76例(占68.47%);其余均為聯(lián)合應用1種抗精神病藥者,無聯(lián)合應用2種及以上抗精神病藥者?;颊叻靡环N抗精神病藥達到足劑量、足療程治療時,如果治療效果不理想,應考慮換用另一種抗精神病藥??紤]聯(lián)合用藥的情況可能為難治性精神分裂癥或患者處于換藥過程中。具體臨床實踐中,應逐漸將欲換用的藥物加量,同時逐漸減停欲撤藥物[16]。

    35例聯(lián)合應用其他抗精神病藥的患者中,6例合用奧氮平,3例合用氨磺必利,10例合用氯氮平,5例合用阿立哌唑,2例合用利培酮,2例合用帕利哌酮緩釋片,7例合用喹硫平。合用奧氮平的患者中,有2例發(fā)生不良反應,其中1例患者入院后一直服用奮乃靜,無不良反應,14 d后加用奧氮平,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升至53.5 U/L,其后隨奧氮平減量,該指標逐漸恢復正常,考慮氨基轉(zhuǎn)移酶升高為奧氮平常見不良反應,該患者的不良反應與服用奧氮平有關;另外1例39歲女性患者,單獨服用奮乃靜期間,泌乳素升高至137.8 U/L,其后合用奧氮平,考慮其泌乳素升高可能與奮乃靜有關。合用氨磺必利的3例患者中,1例42歲男性患者,入院后服用奮乃靜,白細胞水平正常,加用氨磺必利后出現(xiàn)白細胞減少,考慮可能為氨磺必利導致白細胞減少的不良反應。合用氯氮平的患者中,1例加用氯氮平后出現(xiàn)流涎不良反應,流涎為氯氮平常見不良反應,考慮該不良反應很可能與氯氮平有關;另外有1例患者服用奮乃靜而尚未合用氯氮平時出現(xiàn)錐體外系反應,考慮該錐體外系不良反應很可能為奮乃靜所致。服用利培酮的2例患者,為加用利培酮后出現(xiàn)白細胞減少的不良反應,考慮該不良反應與利培酮相關。合用喹硫平的患者中,1例服用奮乃靜尚未合用喹硫平時出現(xiàn)錐體外系反應,考慮為奮乃靜所致不良反應。除上述病例外,其余患者聯(lián)合用藥期間均未出現(xiàn)相關不良反應。奮乃靜主要在肝臟經(jīng)肝藥酶CYP2D6代謝[17];上述藥品中,奧氮平、氨磺必利及氯氮平等在理論上均不影響奮乃靜的體內(nèi)代謝,不影響奮乃靜的血藥濃度[18-19]。

    總之,奮乃靜作為典型抗精神病藥,被《2017年神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會(AGNP)共識指南:神經(jīng)精神藥理學治療藥物監(jiān)測》強烈推薦開展治療藥物監(jiān)測[20]。臨床應加強奮乃靜血藥濃度監(jiān)測,尤其是住院的急性期精神分裂癥患者。根據(jù)患者的臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果及聯(lián)合用藥情況等,給予患者合適的藥物劑量。充分考慮患者之間的個體差異,制訂詳細的個體化給藥方案,使血藥濃度達到有效范圍,保證臨床療效,同時盡量避免不良反應的發(fā)生。

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