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    基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的他克莫司致藥品不良反應(yīng)信號挖掘與分析Δ

    2020-07-07 05:55:10余春飛
    關(guān)鍵詞:克莫司信號強(qiáng)度藥品

    程 藝,陳 晨,余春飛,陳 乾,陳 力

    (1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心,四川 成都 610041;2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014;4.四川大學(xué)華西藥學(xué)院,四川 成都610041; 5.宜賓市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,四川 宜賓 644000)

    免疫抑制劑的種類較多且發(fā)展非常迅速,從最早的硫唑嘌呤到環(huán)孢素A,再到他克莫司,他克莫司現(xiàn)已成為器官移植的首選藥物[1]。他克莫司是一種從土壤真菌筑波鏈霉菌中提取的中性疏水性大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑[2]。該藥可能通過與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合,形成復(fù)合物,競爭性抑制鈣調(diào)素,以阻止其發(fā)揮作用,后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)的鈣依賴性抑制信號傳遞系統(tǒng),從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮免疫抑制作用[3-5]。他克莫司有效血藥濃度范圍窄,而患者藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大,其血藥濃度受年齡、肝腎功能和藥物基因組學(xué)等因素影響[6-7]。他克莫司上市以來關(guān)于其不良反應(yīng)報(bào)告文獻(xiàn)局限,對該類藥物不良反應(yīng)的研究還不夠完善。因此,充分探索該藥的不良反應(yīng)十分必要?,F(xiàn)利用上市后真實(shí)世界的數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)挖掘的方法,對他克莫司致藥品不良反應(yīng)進(jìn)行研究,即進(jìn)行不良反應(yīng)信號檢測,充分挖掘他克莫司的不良反應(yīng),為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    研究數(shù)據(jù)為美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,F(xiàn)DA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)[8]中自2009年第1季度至2019年第1季度共41個(gè)季度的關(guān)于他克莫司的不良反應(yīng)報(bào)告。以FDA批準(zhǔn)藥品及不良反應(yīng)公眾數(shù)據(jù)庫(public dashboard)中藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn),以他克莫司的通用名“Tacrolimus”做為關(guān)鍵檢索詞,在FAERS數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。共收集到96 309 例報(bào)告,刪除其中信息不完全和與藥物治療無關(guān)的報(bào)告,篩選出其中用藥名稱為“Tacrolimus”且為首要懷疑藥物的報(bào)告,最終納入59 093例。

    1.2 信號生成條件與挖掘方法

    本研究主要采用的信號檢測方法為報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和比例報(bào)告比值(proportional reporting ratio,PRR)法,主要計(jì)算目標(biāo)藥品不良反應(yīng)與數(shù)據(jù)庫中對應(yīng)的藥品不良反應(yīng)等發(fā)生之間的關(guān)系,若兩者之間的關(guān)系達(dá)到失衡,則提示信號生成,該方法具有較高的可信度和靈敏性。本方法以比例失衡法[8]四格表(見表1)為基礎(chǔ),再用ROR法和PRR法的公式(見表2)計(jì)算ROR和PRR。

    表1 比例失衡法所用四格表

    1.3 數(shù)據(jù)處理

    使用Microsoft Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并對標(biāo)準(zhǔn)化后的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和計(jì)算。

    表2 ROR法與PRR法的公式及閾值

    1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)化:采用世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)藥品不良反應(yīng)術(shù)語集,對每例報(bào)告的不良反應(yīng)名稱按照系統(tǒng)和器官進(jìn)行規(guī)范化編碼,可以有效減少因藥品不良反應(yīng)報(bào)告術(shù)語的差異所導(dǎo)致的差異性,提高研究的準(zhǔn)確度和可信度[9-10]。采用首選術(shù)語(preferred term,PT)。

    1.3.2 統(tǒng)計(jì)與計(jì)算:將上述標(biāo)準(zhǔn)化后的術(shù)語進(jìn)行統(tǒng)計(jì),篩選出報(bào)告數(shù)>3例的數(shù)據(jù),按比例失衡法四宮格(見表1)及ROR法、PRR法的計(jì)算公式(見表2),計(jì)算表中各值。

    1.3.3 篩選:為了避免出現(xiàn)假陽性信號,要求數(shù)據(jù)同時(shí)滿足ROR>3和PRR>3且95%CI>1,將不符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩除,將符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行排序,以便進(jìn)行下一步的數(shù)據(jù)分析。

    2 結(jié)果

    2.1 藥品不良反應(yīng)信號數(shù)結(jié)果

    對檢索到的用藥名稱為“Tacrolimus”(他克莫司)的96 309例報(bào)告進(jìn)行篩選后,得到59 093例報(bào)告。對篩選出的報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后,共獲得177個(gè)信號。他克莫司致藥品不良反應(yīng)信號強(qiáng)度和報(bào)告數(shù)居前50位的信號見表3。

    2.2 新的藥品不良反應(yīng)信號

    將上述二次篩選后的信號與其在WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集累及的系統(tǒng)、器官相對應(yīng),結(jié)果見表4。

    3 討論

    本研究所得的不良反應(yīng)信號與他克莫司藥品說明書和文獻(xiàn)研究[11-13]基本一致,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、心血管并發(fā)癥、膿腫和感染等。膿腫、感染是接受聯(lián)合免疫抑制療法的移植受者常會(huì)發(fā)生的不良反應(yīng),可發(fā)生細(xì)菌、病毒和真菌等感染。他克莫司腎毒性表現(xiàn)為血漿肌酐急性升高或偶爾進(jìn)展的慢性腎病,前者可以在降低劑量后大幅度逆轉(zhuǎn),而后者通常不可逆。心血管并發(fā)癥主要表現(xiàn)為高血壓,其機(jī)制可能是通過刺激腎鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來介導(dǎo)該反應(yīng)。由腎血管收縮和鈉潴留引起的高血壓通常在治療開始后的前幾周內(nèi)發(fā)生,減少劑量通常對緩解血壓升高有效,但也有可能需要抗高血壓藥[14]。他克莫司的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為震顫、可復(fù)性后部腦病綜合征和癲癇發(fā)作等,其損害較嚴(yán)重,臨床藥師、醫(yī)師應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)該類不良反應(yīng)的發(fā)生。

    表3 他克莫司致藥品不良反應(yīng)信號強(qiáng)度和報(bào)告數(shù)居前50位的信號

    3.1 新的不良反應(yīng)

    他克莫司所致新的不良反應(yīng)共涉及8個(gè)系統(tǒng),分別為泌尿系統(tǒng)損害、全身性損害、免疫功能紊亂、呼吸系統(tǒng)損害、白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常、肝膽系統(tǒng)損害、肌肉骨骼肌系統(tǒng)損害和膠原組織損害。但大部分與藥品說明書中記載的不良反應(yīng)尚有聯(lián)系。完全與藥品說明書中記載的不良反應(yīng)無關(guān)的信號有骨壞死和纖維性肺泡炎。上述新的不良反應(yīng)信號需要重點(diǎn)關(guān)注。

    3.2 研究的局限性

    本研究的優(yōu)點(diǎn)是利用美國FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),覆蓋人群廣,數(shù)據(jù)庫容量大[15]。但是,本研究所使用數(shù)據(jù)僅包含發(fā)生不良反應(yīng)患者的基本信息,存在一定缺陷:(1)患者的診斷不能提供,無法分析藥品不良反應(yīng)與原發(fā)疾病的關(guān)系;(2)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間特點(diǎn)不能提供,移植患者需長期服用免疫抑制劑,如能明確不良反應(yīng)的發(fā)生主要集中在術(shù)后什么階段,則患者和臨床可重點(diǎn)監(jiān)護(hù)此階段;(3)該數(shù)據(jù)庫不能提供使用他克莫司但未發(fā)生不良反應(yīng)的患者數(shù)量,從而無法計(jì)算該藥整體不良反應(yīng)發(fā)生率[16];(4)報(bào)告不夠完整、規(guī)范導(dǎo)致不同不良反應(yīng)同種表達(dá)或同種不良反應(yīng)不同表達(dá)等,最終與WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集累及的系統(tǒng)、器官相對應(yīng)時(shí)存在差異[17-18];(5)該數(shù)據(jù)庫是針對美國人群,可能與中國人群存在種族差異。

    表4 他克莫司致藥品不良反應(yīng)信號與累及器官和(或)系統(tǒng)

    注:“*”代表未在他克莫司藥品說明書中出現(xiàn)的新的PT

    Note:“*” represents new PT that does not include in drug instructions of tacrolimus

    本研究所用方法為比例失衡法,該方法簡便易行且較為敏感,但容易出現(xiàn)假陽性[19]。同時(shí)使用PRR法和ROR法進(jìn)行計(jì)算并提高閾值,篩選出PRR法和ROR法重疊的信號,可以避免假陽性。通過比較他克莫司不良反應(yīng)信號強(qiáng)度排序和發(fā)生頻率排序,可以發(fā)現(xiàn)他克莫司的不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)和經(jīng)挖掘后得到的信號強(qiáng)度在關(guān)聯(lián)性方面存在著一定程度的差異,如腎功能異常、急性腎衰竭和肺炎等發(fā)生頻率較高,但信號強(qiáng)度較低,這可能與ROR法和PRR法挖掘藥品不良反應(yīng)的局限性有關(guān)。

    總之,他克莫司口服給藥后吸收不規(guī)則,生物利用度差異顯著,治療窗窄。臨床用藥時(shí),應(yīng)盡量避免使用對他克莫司代謝干擾大的藥物。除藥物基因組學(xué)因素外,年齡、肝功能和白蛋白水平等對他克莫司血藥濃度均有影響。因此,條件允許的情況下,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,再根據(jù)需要濃度調(diào)整劑量,確保安全有效[20]。他克莫司所致不良反應(yīng)與藥品說明書、文獻(xiàn)基本一致,其中也發(fā)現(xiàn)了維性肺泡炎、骨壞死等新的不良反應(yīng),獲得了相對真實(shí)完整的藥品安全信息,可為臨床用藥提供參考,從而促進(jìn)臨床合理用藥。

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