成人惡性腫瘤患者PICC血栓預防的最佳證據(jù)總結(jié)

趙娟 孫迎紅 李衛(wèi)峰 姜艷鑫 崔新 劉秋月 徐行

(山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院，山東 濟南 250014)

作為成人惡性腫瘤患者中長期化療的安全輸液通路——經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管(Peripherally inserted central catheters,PICC)，現(xiàn)已廣泛應用于臨床[1]。研究[2]表明，PICC引發(fā)靜脈血栓形成的整體風險較大，尤其是危重或惡性腫瘤患者。研究[3]顯示，PICC穿刺后7～14 d導管相關(guān)性血栓(Catheter-related venous thrombosis,CRT)發(fā)生率高達20%～30%，嚴重者可因血栓脫落而發(fā)生肺栓塞,危及患者生命。因此，惡性腫瘤患者PICC置管后采取有效的預防策略，防止靜脈血栓的形成顯得尤為重要。本文通過梳理國內(nèi)外有關(guān)成人惡性腫瘤患者PICC置管后預防血栓的相關(guān)文獻，運用循證方法對預防PICC血栓的相關(guān)證據(jù)進行全面總結(jié)，為臨床醫(yī)護人員置管后早期采取有效的預防措施提供循證依據(jù),防止靜脈血栓的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過結(jié)構(gòu)化研究問題，構(gòu)建檢索策略和框架。中文關(guān)鍵詞：(腫瘤OR癌癥)AND(經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管OR經(jīng)外周中心靜脈導管置管術(shù)OR中心靜脈通路裝置)AND(血栓OR栓塞癥OR深靜脈血栓形成)AND“預防”；英文檢索關(guān)鍵詞為(“malignant tumor” OR“cancer”) AND (“PICC” OR “Peripherally inserted central catheters”) AND(“thrombosis” OR“thrombus” OR“ thromboembolism”)。檢索Joanna Briggs Institute循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、BMJ Best Practice、加拿大安大略注冊護士協(xié)會(RNAO)、蘇格蘭學院指南網(wǎng)絡(SIGN)、UpToDate、Cochrane Library、York大學循證護理中心網(wǎng)站、PubMed、web of science、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫關(guān)于惡性腫瘤患者PICC血栓預防措施的所有證據(jù)，檢索時限為建庫至2019年10月。

1.2證據(jù)的納入和排除標準 納入標準：(1)將成人惡性腫瘤PICC置管患者設(shè)為研究對象。(2)涉及PICC置管后預防血栓發(fā)生的干預措施研究。(3)證據(jù)類型為最佳實踐、指南、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價，采用最新修訂或更新的版本。(4)主要結(jié)局指標包括靜脈血栓的發(fā)生率，次要結(jié)局指標包括靜脈血流速度、血管內(nèi)經(jīng)、血流量。排除標準：(1)信息不全的發(fā)表摘要、研究計劃書或報告書。(2)多個機構(gòu)重復發(fā)表的文獻。

1.3證據(jù)的評價標準

1.3.1指南的質(zhì)量評價標準 英國2012年更新的AGREE Ⅱ評價工具作為指南的質(zhì)量評價標準[4]，該工具首先包含了6個維度，分別是“應用性”“參與人員”“范圍和目的”“指定的嚴謹性”“清晰性”“編輯獨立性”。其次，又包含評分為1～7分的23個條目，分數(shù)的高低代表著條目的符合程度，分數(shù)越高，符合程度越高。將該項目中每條目得分相加既得項目總和，計算公式為：每個領(lǐng)域得分的標準化百分比=(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%[5]。

1.3.2系統(tǒng)評價的評價標準 系統(tǒng)評價的評價標準采用AMSTAR標準，對納入的系統(tǒng)評價進行雙人質(zhì)量評價[6]。

1.3.3隨機對照試驗質(zhì)量評價標準 采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心隨機對照評價標準(2016)對證據(jù)研究進行評價[7]。 本研究納入的隨機對照試驗來源于Pubmed數(shù)據(jù)庫。

1.3.4證據(jù)總結(jié)的評價標準 評價證據(jù)總結(jié)所依據(jù)的原始文獻其相應類型的質(zhì)量評價標準。

1.4證據(jù)的質(zhì)量評價過程 所有文獻均由受過系統(tǒng)規(guī)范循證培訓的2名研究生學歷人員，獨立地按照相應的評價標準進行評價，當結(jié)果出現(xiàn)異議時，要與循證小組中第3方商議，最終達成納入或剔除文獻的共識。

2 結(jié)果

2.1納入文獻的一般情況 本研究共檢索到文獻760篇，經(jīng)2人閱讀文獻后剔除重復文獻290篇，內(nèi)容不相關(guān)257篇，人群不符合97篇，結(jié)局不符合48篇，設(shè)計不符合59篇，最終納入9篇文獻，包括4篇臨床實踐指南[8-11]，2篇系統(tǒng)評價[12-13]、2篇隨機對照試驗[14-15]、1篇證據(jù)總結(jié)[16]。納入文獻的一般情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.2文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1指南 本研究共納入4篇指南[8-11]，其質(zhì)量評價結(jié)果，見表2。

表2 納入指南的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2系統(tǒng)評價 本研究共納入2篇系統(tǒng)評價，其方法學質(zhì)量評價，見表3。

表3 納入文獻的系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價

2.3證據(jù)匯總及描述 對所納入的證據(jù)均采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)等級及推薦級別(2014)，根據(jù)文獻的不同類型，將證據(jù)等級由強到弱劃分為Level 1～5，考慮到本研究納入的4篇指南是在大量循證依據(jù)的前提下建立的，因此對來源于指南的證據(jù)，經(jīng)循證小組討論后決定采用其推薦的證據(jù)等級結(jié)果，其他證據(jù)并根據(jù)FAME原則，將推薦級別劃分為A級推薦與B級推薦。通過證據(jù)篩選和匯總，惡性腫瘤患者PICC相關(guān)性血栓預防的最佳證據(jù)包括6個方面，共19條，見表4。

表4 惡性腫瘤患者PICC血栓預防的證據(jù)匯總

續(xù)表4 惡性腫瘤患者PICC血栓預防的證據(jù)匯總

3 討論

3.1血栓風險評估 表4中證據(jù)1～4來源于《美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南》[11]和《癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病指南》[10]。美國臨床腫瘤學會(ASCO)是全球領(lǐng)先的腫瘤專業(yè)學術(shù)組織，也是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤組織。2018年3月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)發(fā)布了《癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病指南》第1版，考慮到兩個指南的權(quán)威性，循證小組討論后決定采納指南中證據(jù)的質(zhì)量等級和推薦等級。證據(jù)1、2、3指出惡性腫瘤中心靜脈置管患者要采用VTE評估量表進行危險分層。ASCO指南推薦腫瘤患者血栓預防風險評估使用Khorana評估量表，該評估量表的制定來源于2 701例癌癥患者的隊列研究，并在1項納入1 365例患者的獨立隊列中得到了驗證[19]。Khorana風險模型分為低中危(總分≤2分)，高危(總分3～4分)，極高危(總分≥5分)3個等級。Khorana風險模型以胃癌、胰腺癌為2分，肺癌、淋巴瘤、婦科腫瘤、膀胱癌、睪丸癌、腎癌，化療血小板計數(shù)≥350×109/L，血紅蛋白水平<100 g/L或者促紅細胞生長因子治療、化療前白細胞計數(shù)11×109/L、BMI≥35分別為1分，計算總分。李楠等[20]對225例腫瘤 PICC 置管病人的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，中文版 Maneval血栓風險評估表對腫瘤病人 PICC 相關(guān)性血栓發(fā)生具有較好的早期預測能力，考慮到量表的臨床推廣性尚未被證實，本研究對腫瘤患者仍采用Khorana風險模型。另外，研究[21]表明，D-二聚體>500 μg/L是癌癥患者發(fā)生VTE的獨立危險因素。本研究期望下一步將VTE風險評估整合進電子病歷系統(tǒng)，由系統(tǒng)自動檢索患者相關(guān)危險因素進行評分，同時根據(jù)危險級別系統(tǒng)自動推送預防建議，提高醫(yī)務人員血栓預防意識。

3.2機械預防 機械預防的證據(jù)來源于2016 INS指南[8]和3篇設(shè)計良好的隨機對照試驗[14-16]。Geerts W[22]的系統(tǒng)評價納入了1980-2010年的70篇英文文獻，系統(tǒng)分析了中心靜脈導管相關(guān)性血栓形成的病理、危險因素和預防措施。該研究提到早期活動插管肢端、正常進行日?；顒印⒊渥泔嬎苡行ьA防置管后深靜脈血栓的形成。Kouying Liu等[14]隨機對照研究顯示，PICC置管后24 h開始做上肢運動，可增加靜脈血流量，減少靜脈血栓的形成。張敏等[17]采用CAMRY電子握力器對300人進行握力器握拳鍛煉研究顯示，每天維持2.5 h的握拳鍛煉能有效預防靜脈血栓的發(fā)生。考慮到經(jīng)濟因素和握力器的普適性，目前臨床仍以彈力球作為上肢活動的工具。張潔等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者置管后的微波治療可有效預防PICC置管患者靜脈血栓的形成。

3.3藥物預防 預防性抗凝的證據(jù)來源于2篇實踐指南[9-10]。證據(jù)8、9、10、11總結(jié)了預防性抗凝對象的選擇問題?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀肥俏覈撞垦ㄐ约膊》乐沃改?，該指南結(jié)合了近5年相關(guān)血栓防治指南的推薦意見，納入最新的循證依據(jù)，尤其對中國研究的相關(guān)成果進行了綜合評估，因此具有較高的指導意義。1項納入12項RCT、2 823例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)[23]，使用肝素、低劑量華法林后非癥狀性DVT的風險降低。1項更新的Cochrane系統(tǒng)評價[24]納入的13項隨機對照試驗，評估了低分子量肝素預防癌癥患者發(fā)生導管相關(guān)性靜脈血栓形成的療效及安全性。目前，利伐沙班因能有效抑制Xa因子，起到抗凝治療血栓的效果，已作為新型抗凝藥物已用于靜脈血栓的預防與治療中。Sardar等[25]的薈萃分析發(fā)現(xiàn),腫瘤患者應用利伐沙班與低分子肝素一樣可降低靜脈血栓的發(fā)生率。鑒于在預防惡性腫瘤相關(guān)性血栓方面，利伐沙班仍缺乏足夠研究數(shù)據(jù)支持，對腫瘤患者相關(guān)性血栓的預防性治療仍應首選低分子肝素。另外，值得注意的是，采用抗凝進行VTE一級預防的決策應考慮到抗凝藥導致的出血風險及經(jīng)濟負擔。如果發(fā)現(xiàn)有出血風險(血小板計數(shù)<50×109/L)，需停止任何劑量的抗凝藥物；然而，對于血栓風險極高的患者( Khorana評分≥3分)，若血小板計數(shù)大于30×109/L ，結(jié)合患者自身情況后，仍可繼續(xù)使用預防性抗凝。研究[26]顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者使用沙利度胺或來那度胺聯(lián)合地塞米松化療時，VTE發(fā)生率達10%～20%。如果采取阿司匹林或低分子肝素預防時，VTE發(fā)生率可降至10%以下。證據(jù)11收集了藥物預防的絕對和相對禁忌癥，提示我們在采取藥物預防時對患者全面評估的重要性，應個體化評估患者的疾病狀況， 綜合考慮后采取藥物預防策略，以保證患者安全。

3.4早期篩查 證據(jù)12、13、14、15分別從篩查時機、篩查方法、篩查工具、應急處理方面進行總結(jié)。早期篩查中的證據(jù)來源于2016 INS指南[8]、1篇證據(jù)總結(jié)[7]和1篇系統(tǒng)評價[12]的研究結(jié)論。2016版INS指南由美國靜脈輸液護理學會修訂，每5年更新一次。新版本增加了大量的循證文獻以支持標準的科學性和專業(yè)性，是護士輸液治療護理實踐的重要參考標準，考慮到指南的權(quán)威性，證據(jù)13、14、15、16參考指南的推薦等級。LEE等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，是VTE發(fā)生的獨立危險因素。吉西他濱聯(lián)合鉑類化療比單用鉑類方案更易發(fā)生血栓事件。因此，腫瘤患者使用中心血管通路裝置，使用中等長度導管進行化療時應至少每天檢查1次置管部位血栓發(fā)生情況；進行發(fā)泡劑藥物輸液時檢查頻率應更高。Joffe等[28]對592例上肢深靜脈血栓患者的調(diào)查顯示，超聲檢查是用于評估是否存在上肢靜脈血栓形成的首選篩查方法，敏感性與特異性為80%～100%。

3.5健康教育 健康教育方面的證據(jù)來源于《美國臨床腫瘤臨床實踐指南》中1篇大型meta分析[12]。Saber[12]通過納入的5項試驗和7項前瞻性研究進行meta分析發(fā)現(xiàn)，對接受化療的癌癥患者進行VTE預防教育，能提高患者的依從性，降低血栓發(fā)生率。惠慧[18]研究表明，患者在床上做主動或被動的肢體活動, 促進血液循環(huán), 降低血栓形成的風險。同時，患者在穿刺后不可大幅度運動, 避免血管內(nèi)壁破損導致導管位置出現(xiàn)偏差。龐星等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組PICC患者置管后4 h，用溫水袋敷穿刺部位周圍皮膚, 水溫控制在30°左右, 敷水袋時間控制在15～30 min，可有效降低深靜脈血栓的形成。

3.6PICC?？谱o士培訓 證據(jù)18、19來源于2016 INS指南[8]和1篇系統(tǒng)評價[13]。PICC?？谱o士培訓從評估置管條件、導管選擇、改良賽丁格穿刺技術(shù)、確定尖端位置、拔管時機5個方面進行培訓。Fallouh等[13]納入系統(tǒng)評價的一項前瞻性研究[30]表明，導管的直徑超過血管直徑的45%會增加靜脈血栓的發(fā)生率，建議在滿足臨床需求的前提下選用管腔數(shù)量最少、直徑最小的導管。Luciani等[31]研究發(fā)現(xiàn)，當尖端位于上腔靜脈的下1/3處或上腔靜脈與右心房的交界處時，靜脈血栓發(fā)生率僅為6%。因此，推薦在置管后、靜脈輸液前或懷疑尖端位置移位時，應通過X線檢查或其他成像技術(shù)來確定導管尖端位置，以降低血栓發(fā)生的風險。Kearon等[32]研究發(fā)現(xiàn)，當不再需要PICC導管時，及時拔除導管可減少靜脈血栓的發(fā)生。通過?？谱o士培訓，從置管因素方面避免了可能引起靜脈血栓發(fā)生風險的相關(guān)操作，降低了靜脈血栓發(fā)生的風險。

4 結(jié)論

腫瘤患者是發(fā)生靜脈血栓的高危人群，而惡性腫瘤患者PICC置管后血栓發(fā)生率更高。本研究從6個方面總結(jié)了惡性腫瘤患者PICC血栓預防的系列證據(jù),為PICC置管后開展靜脈血栓的早期預防性干預和處理提供了循證依據(jù)，防止靜脈血栓的發(fā)生。期望在本研究的基礎(chǔ)上,下一步將開展證據(jù)應用轉(zhuǎn)化項目,將循證與臨床實踐融為一體。建議在證據(jù)轉(zhuǎn)化過程中,尤其應用藥物預防血栓時,在考慮醫(yī)生建議的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的個體化情況，綜合考慮每條證據(jù)的可行性與適用性，確保證據(jù)在臨床上的順利轉(zhuǎn)化，切實保障患者安全。