0.25 mg低劑量硝酸甘油激發(fā)直立傾斜試驗(yàn)在血管迷走性暈厥診斷中的應(yīng)用

劉杰昕，杜嵩，王躍，金澤寧，黃澤民，宋柯，樊志奇，陳章煌，吳斌（*第一作者）

暈厥是由于大腦短時(shí)間供氧或灌注不足引起的一過性、短暫并可自行恢復(fù)的意識(shí)喪失。神經(jīng)介導(dǎo)的反射性暈厥（neutrally mediated

syncope，NMS）是暈厥的最常見類型[1]，而血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）則是NMS中最大的一個(gè)分類[2]。直立傾斜試驗(yàn)（head-up tilt testing，HUTT）是臨床上診斷VVS重要的檢查手段。國際上通用的Italian方案在HUTT中采用舌下硝酸甘油藥物激發(fā)[3]，操作安全便捷，并能夠顯著提高試驗(yàn)的陽性率并縮短試驗(yàn)時(shí)間[4]，已在臨床中逐漸取代傳統(tǒng)無藥物激發(fā)的Westminster方案[5]。

在硝酸甘油激發(fā)HUTT中，歐美國家多使用硝酸甘油噴霧1簌（0.3～0.4 mg）作為激發(fā)藥物[3]。國內(nèi)2016年《直立傾斜試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作流程中國專家推薦意見》則建議使用3/4片國產(chǎn)硝酸甘油（0.5 mg/片）[6]，但藥片不易準(zhǔn)確切分，試驗(yàn)易用性不佳，給藥劑量不易穩(wěn)定。且由于硝酸甘油的血管擴(kuò)張效應(yīng)存在劑量相關(guān)性，與個(gè)體的身高、體重、血管反應(yīng)性存在相互聯(lián)系。因此，我們推斷在國人中采取易用性更好的0.25 mg（1/2片）硝酸甘油，或許足以在HUTT中誘發(fā)患者的陽性反應(yīng)，取得滿意的臨床檢查效果。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2016年6月-2019年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院心臟中心連續(xù)就診并進(jìn)行HUTT檢查的疑似VVS患者進(jìn)行回顧性研究。該治療方案獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核及批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床初步診斷為VVS；②近1年中至少出現(xiàn)過1次暈厥發(fā)作；③首次進(jìn)行HUTT檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①初步診斷為除外VVS外的其他反射性暈厥（如情景性暈厥、頸動(dòng)脈竇綜合征等）、心源性暈厥、癲癇、假性暈厥以及任何可以影響自主神經(jīng)功能疾病的患者；②試驗(yàn)前臨時(shí)使用了任何對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)有影響的藥物的患者。

1.2 直立傾斜試驗(yàn)方案 全部HUTT均在11：00-15：00完成?；颊咴试S服用規(guī)律的長期治療藥物（包括高血壓、高血脂、糖尿病等的治療用藥）；試驗(yàn)前2 h禁食，不服用任何藥物，但允許少量飲水。傾斜試驗(yàn)檢查室的環(huán)境溫度維持在23±1 ℃。HUTT采用硝酸甘油0.25 mg（國產(chǎn)，0.5 mg/片，半片）激發(fā)，即患者在動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測、無創(chuàng)連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測下，首先平臥5 min，繼而開始70°頭高位傾斜試驗(yàn)，如傾斜20 min內(nèi)未達(dá)到終止條件，則于直立傾斜狀態(tài)下舌下含服硝酸甘油片0.25 mg，并繼續(xù)進(jìn)行傾斜負(fù)荷試驗(yàn)，藥物激發(fā)階段最長時(shí)間15 min；患者在HUTT全程中達(dá)到終止條件時(shí)立即終止試驗(yàn)。HUTT的終止條件為：患者出現(xiàn)暈厥或暈厥先兆反應(yīng)（如面色蒼白、出汗、黑蒙、視力模糊、胸悶、呼吸急促、反應(yīng)減慢等）；血壓降低（收縮壓≤80 mm Hg或舒張壓≤50 mm Hg）[7]，和（或）心動(dòng)過緩（竇性心率≤40次/分超過10 s，伴或不伴竇性停搏≥3 s）。

1.3 暈厥的評(píng)估與分組 根據(jù)NMS患者HUTT檢查中的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果，將患者分為HUTT陽性（混合型、心臟抑制型和血管減壓型）與陰性兩組[8]。

1型（混合型）：暈厥時(shí)心率與血壓同時(shí)降低，心室率不低于40次/分或低于40次/分不超過10 s，伴或不伴有不超過3 s的心臟停搏，血壓下降在心率減慢前出現(xiàn)。

2型（心臟抑制型）：2A型（心臟抑制型不伴心臟停搏），心率減慢，心室率低于40次/分超過10 s，但未超過3 s的心臟停搏，血壓下降在心率減慢前出現(xiàn)；2B型（心臟抑制不伴有心臟停搏），心臟停搏超過3 s，血壓與心率同時(shí)下降或先于心率下降。

3型（血管減壓型）：在暈厥時(shí)，心率下降不超過峰值的10%。

所有暈厥血流動(dòng)力學(xué)分型由2名醫(yī)師根據(jù)脫機(jī)后的原始連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)記錄資料進(jìn)行獨(dú)立判讀，如存在異議則由第3名醫(yī)師加入后根據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)重新計(jì)算討論后確定。

1.4 數(shù)據(jù)采集與分析 根據(jù)病歷記錄，收集患者的年齡、身高、體重、初診時(shí)暈厥次數(shù)及暈厥病史、既往病史（高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、腦血管病、周圍血管?。┑扰R床資料。

暈厥時(shí)間通過無創(chuàng)連續(xù)血壓儀采集的逐搏血壓信號(hào)進(jìn)行精確判斷，即以患者由平臥位完全轉(zhuǎn)入70°直立位的時(shí)刻為起始點(diǎn)，以陽性患者暈厥或暈厥先兆時(shí)血壓的最低點(diǎn)為終點(diǎn)，暈厥時(shí)間的計(jì)數(shù)精確到0.1 min。

患者血壓和心率數(shù)據(jù)使用無創(chuàng)連續(xù)逐搏血壓監(jiān)測儀（指動(dòng)脈紅外光電容積描記法，F(xiàn)inometer Model 1，F(xiàn)MS，荷蘭）采集：手指夾置于右手中指第二指節(jié)，高度傳感器分別固定于手指夾和患者心臟水平位置，并在試驗(yàn)開始前使用設(shè)備內(nèi)置的上臂袖帶血壓測量儀對(duì)連續(xù)血壓數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。

HUTT整體陽性率=[（基礎(chǔ)傾斜階段陽性患者數(shù)+硝酸甘油激發(fā)階段陽性患者數(shù)）/總?cè)脒x疑似VVS患者數(shù)]×100%；硝酸甘油激發(fā)階段陽性率=（硝酸甘油激發(fā)階段陽性患者數(shù)/總?cè)脒x疑似VVS患者數(shù)）×100%。

1.5 既往研究的入選 試驗(yàn)陽性率使用國內(nèi)外已發(fā)表的Meta分析提供的數(shù)據(jù)作為總體率，其檢索方法為：中文數(shù)據(jù)庫使用維普資訊（www.cqvip.com），檢索關(guān)鍵詞=“傾斜試驗(yàn)”與“Meta分析”，發(fā)表時(shí)間為2010-2020年，全文可獲取。檢索共獲得1條相關(guān)結(jié)果，對(duì)全文進(jìn)行閱讀后，王松云等[9]在2013年發(fā)表的1篇研究提供試驗(yàn)陽性率而入選。

英文數(shù)據(jù)庫使用PubMed（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov），檢索關(guān)鍵詞=“tilt testing” AND “Meta analysis”，發(fā)表時(shí)間為2010-2020年，全文可獲取。檢索共獲得6條相關(guān)結(jié)果，對(duì)全文進(jìn)行閱讀后，F(xiàn)orleo等[4]在2013年發(fā)表的1篇研究提供試驗(yàn)陽性率而入選。

硝酸甘油激發(fā)階段患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)時(shí)間，使用Bartoletti等[3]首次總結(jié)Italian方案硝酸甘油激發(fā)HUTT時(shí)所采納的研究作為比較對(duì)象。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)變量使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性評(píng)估，符合正態(tài)分布用表示，兩組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如方差不齊則使用校正后的t’檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較使用非參數(shù)的Mann-Whitney檢驗(yàn)；分類變量使用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；試驗(yàn)陽性率與既往Meta分析陽性率的比較使用u檢驗(yàn)（近似正態(tài)法）；HUTT陽性患者在硝酸甘油激發(fā)階段暈厥時(shí)間的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如SPSS軟件無法實(shí)現(xiàn)（HUTT陽性率比較的u檢驗(yàn)），則使用SAS 9.3軟件分析。所有的檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共入院461例不明原因暈厥患者，在進(jìn)行病史及心電、超聲心動(dòng)圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、生化、頭顱MRI/CT等輔助檢查評(píng)估后，371例患者初步診斷為VVS，其中343例患者進(jìn)行了改良的Italian方案HUTT，即0.25 mg低劑量硝酸甘油片劑舌下含服的藥物激發(fā)HUTT。

最終入組的343 例患者中男性123 例（35.9%），女性220例（64.1%），年齡11～84歲，平均42±18歲。根據(jù)患者在HUTT過程中是否重現(xiàn)了暈厥/暈厥先兆的陽性病理反應(yīng)，分為HUTT陽性組（241例）和HUTT陰性組（102例）。兩組間年齡、身高、體重、初診時(shí)暈厥次數(shù)及暈厥病史、既往病史（高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、腦血管病、周圍血管?。┚鶡o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 直立傾斜試驗(yàn)結(jié)果 本研究HUTT總體陽性率為70.3%（241/343）。241例HUTT陽性患者中，26例的陽性反應(yīng)在20 min的基礎(chǔ)無藥物激發(fā)傾斜階段被誘發(fā)出現(xiàn)而終止試驗(yàn)，無藥物激發(fā)階段的陽性發(fā)生率為7.6%（26/343），發(fā)生時(shí)間出現(xiàn)在HUTT開始后的6.2～19 min，中位數(shù)14.8（9.8～17.9）min；其他215例患者在硝酸甘油激發(fā)階段誘發(fā)出陽性反應(yīng)，陽性率為62.7%（215/343），發(fā)生時(shí)間在HUTT開始后的22～33.8 min（含服硝酸甘油后的2～13.8 min），中位數(shù)24.4（23.3～25.9）min。在全部241例HUTT陽性患者中，1型（混合型）83例（34.4%），2型（心臟抑制型）2例（0.8%），3型（血管減壓型）156例（64.7%）。

表1 疑似VVS患者HUTT陽性與陰性基線資料比較

2.3 直立傾斜試驗(yàn)陽性率的比較 與國內(nèi)外已發(fā)表的兩篇Met a分析進(jìn)行比較（u檢驗(yàn)近似正態(tài)法），本研究硝酸甘油激發(fā)階段陽性率與國外既往研究[4]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（62.7%vs60%，Z=1.01，P=0.311），整體陽性率與國外既往研究[4]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（70.3%vs66%，Z=1.67，P=0.096），高于國內(nèi)既往研究[9]（70.3%vs64%，Z=2.41，P=0.016）（表2）。

2.4 硝酸甘油激發(fā)階段患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)時(shí)間的比較 與既往國外研究比較（獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)），本研究硝酸甘油激發(fā)階段陽性時(shí)間，低于使用0.3 mg片劑舌下含服激發(fā)的研究[10]（5.0±2.2 minvs7±8 min，P=0.001），與使用0.4 mg硝酸甘油舌下噴霧激發(fā)試驗(yàn)的陽性時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]（5.0±2.2 minvs5±4 min，P＞0.99）（表3）。

3 討論

從20世紀(jì)80年代起，HUTT已與無創(chuàng)連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)相結(jié)合[12]，成為判斷患者在體位改變后出現(xiàn)低血壓傾向的重要工具，被廣泛應(yīng)用于不明原因暈厥的鑒別診斷，并成為VVS確認(rèn)性診斷與鑒別診斷的必要手段[2]。

表2 本研究與既往Meta分析中硝酸甘油激發(fā)HUTT陽性率的比較

在臨床實(shí)踐中，雖然VVS患者在無藥物激發(fā)的Westminster方案HUTT中被誘發(fā)的血管迷走反射是近乎生理性的，但該方案存在試驗(yàn)時(shí)間過長，陽性率較低的不足。因此，臨床上進(jìn)行了大量的嘗試以完善HUTT臨床試驗(yàn)方案，以求提高試驗(yàn)易用性、縮短試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、提高敏感度和特異度。由此，藥物激發(fā)的HUTT孕育而生。主要的藥物激發(fā)方法包括硝酸甘油激發(fā)試驗(yàn)（舌下片劑或噴霧）和異丙腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)（靜脈給藥）[4]。在2000年硝酸甘油激發(fā)HUTT的Italian方案被總結(jié)提出后，由于試驗(yàn)時(shí)間短（試驗(yàn)前平臥5 min+基礎(chǔ)傾斜階段20 min+藥物激發(fā)階段15 min，合計(jì)40 min）、操作便捷（舌下給藥，無須開放靜脈通道）、安全性可靠等優(yōu)點(diǎn)使其在臨床中迅速推廣。

然而，硝酸甘油是通過釋放一氧化氮來調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮狀態(tài)，引起血管擴(kuò)張，其作用強(qiáng)度呈劑量相關(guān)性。硝酸甘油可以擴(kuò)張動(dòng)、靜脈血管床，但其作用以擴(kuò)張靜脈為主，故低劑量硝酸甘油仍然可以良好擴(kuò)張腹部、下肢的靜脈床，引發(fā)回心血量的降低，完成其對(duì)HUTT的藥物激發(fā)作用[13]。由于人體內(nèi)在基因的差別，以及身高、體重等身體基礎(chǔ)信息與歐美人群的不同，在中國人群中沿用歐美藥物激發(fā)劑量，可能會(huì)引起更高的試驗(yàn)假陽性結(jié)果。同時(shí)，硝酸甘油片劑在國內(nèi)HUTT執(zhí)行中應(yīng)用較多（表4），且被列入推薦方案[6]，而歐美相關(guān)研究中多使用吸收速度更快的硝酸甘油噴霧。因此，結(jié)合連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)，探索適合中國人群HUTT中所使用的硝酸甘油片劑的合適用量有著非常的必要性。

本研究將低劑量硝酸甘油激發(fā)HUTT的臨床檢查效果（陽性率、陽性反應(yīng)時(shí)間）與傳統(tǒng)Italian方案HUTT的試驗(yàn)效果進(jìn)行比較，結(jié)果將硝酸甘油片劑的含服劑量從3/4片（0.4 mg，0.5 mg/片）減少至半片（0.25 mg，0.5 mg/片）以后，仍可以保持滿意的試驗(yàn)陽性率，與歐美既往研究的試驗(yàn)陽性率相一致（70.3%vs66%）。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，國人使用0.25 mg低劑量硝酸甘油片劑含服激發(fā)與歐美使用0.4 mg硝酸甘油舌下噴霧激發(fā)相比，使用激發(fā)藥物后到出現(xiàn)陽性結(jié)果的平均用時(shí)基本一致（5.0±2.2 minvs5±4 min），因此提示：硝酸甘油激發(fā)HUTT中，醫(yī)師應(yīng)在藥物激發(fā)后的第3～7 min重點(diǎn)監(jiān)測患者的血流動(dòng)力學(xué)變化情況，防止意外發(fā)生。同時(shí)，根據(jù)均值與標(biāo)準(zhǔn)差的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，99.7%以上的HUTT陽性患者會(huì)在0.25 mg硝酸甘油激發(fā)后的15 min以內(nèi)出現(xiàn)陽性反應(yīng)（15 min＞5.0+3×2.2 min），說明即使將硝酸甘油激發(fā)劑量減至0.25 mg后，使用Italian方案所提出的15 min藥物激發(fā)階段持續(xù)時(shí)間，也不會(huì)降低在國人中的陽性率，符合臨床使用的要求，不需要將藥物激發(fā)階段延長至20 min。

在HUTT的實(shí)際臨床應(yīng)用中，將0.5 mg 硝酸甘油片切分成3/4片存在難以操作的情況，即使是同一操作者也會(huì)出現(xiàn)給藥劑量不穩(wěn)定。因此，使用半片0.5 mg硝酸甘油片的低劑量硝酸甘油激發(fā)HUTT在保持臨床檢查效果的情況下，還能在應(yīng)用中增加試驗(yàn)的易用性與給藥穩(wěn)定性。

本研究中，心臟抑制型患者極少（2/241，0.8%）。這可能是因?yàn)樵贖UTT過程中使用了連續(xù)逐搏血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)，在患者達(dá)到陽性標(biāo)準(zhǔn)后立即快速終止試驗(yàn)，使絕大多數(shù)患者未出現(xiàn)暈厥的完全反應(yīng)，這與國際上有關(guān)HUTT誘發(fā)血管迷走反應(yīng)的最新研究觀點(diǎn)近乎一致[14]。

由于工作條件的制約，本研究使用了臨床HUTT資料與既往的國際Meta分析數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，并未設(shè)置0.4 mg硝酸甘油片劑的常規(guī)HUTT作為對(duì)照，以比較不同硝酸甘油激發(fā)劑量的差異，但該工作預(yù)計(jì)會(huì)在后續(xù)研究中加以完善。

在本研究中所使用的連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測技術(shù)，能夠非常精確地捕捉到VVS患者在達(dá)到試驗(yàn)終止條件瞬時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，更能根據(jù)回顧HUTT全程監(jiān)測數(shù)據(jù)，尋找心率、動(dòng)脈壓的峰值，精準(zhǔn)地進(jìn)行HUTT的病理生理學(xué)分型判讀（心率是否較峰值下降10%），清晰地區(qū)分混合型（1型）和血管減壓型（3型）。同時(shí)，有助于未來對(duì)VVS不同分型病理生理學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步探討，并對(duì)VVS患者的治療提出更具有針對(duì)性的干預(yù)措施，因此，該劑量方案值得在臨床中大力推廣。