顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的臨床因素分析

許國文 孫艷云 韓振波 魏玲 李軍 陳永新 趙洪亮 宋金和 韓華柱

流行病學調(diào)查顯示，顱內(nèi)動脈瘤開顱術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的發(fā)生率為2.6%～30.0%，死亡率在30.0%以上，因此，臨床治療中綜合分析顱內(nèi)感染的早期指標，對顱內(nèi)感染的及早控制，以及患者預后的改善具有積極的意義[1-3]。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）指標及血清學指標均為判斷顱內(nèi)感染的依據(jù)，既往研究表明糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）可在早期造成氧化應激以及神經(jīng)元毒性的級聯(lián)反應[4]。磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）在多發(fā)性創(chuàng)傷中參與患者的炎性反應及組織損傷[5]；血清一氧化氮（nitric oxide，NO）是應激反應的重要蛋白之一；肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平與患者的顱腦損傷情況呈現(xiàn)相關(guān)性[6]。以上指標均可在早期判斷顱內(nèi)感染，但既往文獻多為單項研究，未聯(lián)合檢驗來判斷顱內(nèi)感染。本研究通過回顧性分析的方法，探討顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的臨床因素，為臨床早期治療提供科學依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析河北省黃驊市人民醫(yī)院神經(jīng)外科自2014 年8 月至2016 年3 月收治的顱內(nèi)動脈瘤手術(shù)患者213 例，其中男性103 例，女性110 例，年齡范圍35.3～37.9 歲，年齡（41.38±3.21）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.71±2.09）kg/cm2。高血壓患者119 例，糖尿病患者39 例，手術(shù)中動脈瘤破裂患者36 例，術(shù)后CSF 漏患者32 例；術(shù)中出血＞100 mL 者71例，手術(shù)時間＞4 h 者32 例；手術(shù)部位為幕上患者73 例，幕下患者112 例。術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染患者為顱內(nèi)感染組，未發(fā)生顱內(nèi)感染患者為非顱內(nèi)感染組。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證通過。

納入標準：（1）所有患者均符合《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識》中的診斷標準[7]；（2）年齡＞20 歲；（3）符合開顱手術(shù)標準；（4）術(shù)后存活時間＞1 周。排除標準：（1）合并腦膜炎、腦膿腫等顱內(nèi)感染患者；（2）合并顱內(nèi)血管畸形患者；（3）合并腦出血患者；（4）免疫功能障礙患者。

二、治療方法

所有患者術(shù)前口服拜阿司匹林100 mg 和氯吡格雷75 mg，1 次/d，連續(xù)3 d，所有患者在全麻下接受顱內(nèi)動脈瘤手術(shù)治療，并且根據(jù)患者病情選擇適合的支架，手術(shù)均由同一組醫(yī)生進行。手術(shù)過程及術(shù)后4 h 常規(guī)應用頭孢曲松2 g 靜脈滴注，1 次/d，如術(shù)后證實存在顱內(nèi)感染，則持續(xù)進行頭孢曲松口服治療1 個月。

三、研究方法

1.臨床資料的采集：收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、術(shù)中動脈瘤破裂、CSF 漏、術(shù)中出血情況、手術(shù)時間、手術(shù)部位等臨床資料。

2.CSF 指標的檢測：CSF 漏雖在術(shù)中不常見，一旦發(fā)生極易導致顱內(nèi)感染，故將其引入作為評價指標。術(shù)中CSF 漏定義為CSF 腔與顱外相通，有CSF漏出者稱為CSF 漏，以手術(shù)切口存在清亮液體或者淡紅色血性液判斷[8]。所有患者于術(shù)后引流量達到30 mL 時（確認顱內(nèi)感染前）留取CSF 標本3 mL 送檢以減少引流量對CSF 的影響，檢測患者CSF 中高遷移率族蛋白B1 （high mobility group protein B1，HMGB1）、RAGE、PLA2、NO、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸（lactic acid，LA）、乳酸脫氨酶（lactic dehydrogenase，LDH）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15等指標，并分析術(shù)后CSF 培養(yǎng)的細菌組成。

3.血清學指標的檢測：所有患者于術(shù)后次日清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用離心半徑15 cm、3000 r/min 離心10 min，取上清，-80℃儲存。血清CK-MB 水平檢測采用RLMax 型全自動生化分析儀（西門子公司，德國），檢測試劑購自鄭州萬華生物技術(shù)有限公司；血清NO、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、LDH、LDH-1、α-羥 丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平檢測采用ELISA 方法進行，檢測試劑購自上海酶聯(lián)試劑有限公司，檢測過程嚴格按照說明書進行。對比分析2 組患者的血清NO、AST、CK-MB、LDH、LDH-1、α-HBDH 水平。

4.分析術(shù)后顱內(nèi)感染的危險因素以及患者的CSF 指標、血清學指標與顱內(nèi)感染的相關(guān)性。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間總有效率比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（））表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。對各因素先進行單因素分析，將有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素Logistic 回歸分析，以析顱內(nèi)感染的危險因素，相關(guān)性分析方法采用Spearman 分析方法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、2 組患者的臨床基線資料對比

入組的213 例患者中，顱內(nèi)感染組28 例，非顱內(nèi)感染組185 例，2 組患者的性別、高血壓情況、手術(shù)部位、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。顱內(nèi)感染組患者的糖尿病、術(shù)中動脈瘤破裂、術(shù)中CSF 漏、術(shù)中出血量和手術(shù)時間均高于非顱內(nèi)感染患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳細信息見表1。

表1 2 組患者的臨床基線資料比較

二、顱內(nèi)感染危險因素的多因素Logistic 回歸分析

開顱手術(shù)患者的糖尿病、術(shù)中動脈瘤破裂、術(shù)中CSF 漏、術(shù)中出血量＞100 mL、手術(shù)時間＞4 h 均為造成患者術(shù)后顱內(nèi)感染的獨立危險因素（表2）。

表2 顱內(nèi)感染危險因素的多因素Logistic 回歸分析

三、2 組患者的CSF 指標及血清學指標比較

顱內(nèi)感染組患者的CSF 指標以及血清學指標對比均顯著高于非顱內(nèi)感染患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 2 組患者的腦脊液及血清學指標對比（））

表3 2 組患者的腦脊液及血清學指標對比（））

HMGB1：高遷移率族蛋白B1；RAGE：糖基化終末產(chǎn)物受體；PLA2：磷脂酶A2；NO：一氧化氮；PCT：降鈣素原；CRP：C 反應蛋白；LA：乳酸；LDH：乳酸脫氫酶；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IFN-γ：干擾素γ；IL：白細胞介素；CK-MB：肌酸激酶同工酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；LDH-1：乳酸脫氫酶同工酶1；α-HBDH：血清α-羥丁酸脫氫酶

四、CSF 指標、血清學指標與顱內(nèi)感染的相關(guān)性分析

通過血清學分析，患者的CSF 指標以及血清學指標分別與顱內(nèi)感染呈現(xiàn)正相關(guān)（表4）。

五、顱內(nèi)感染組CSF 培養(yǎng)回報

顱內(nèi)感染組28 例患者，CSF 細菌培養(yǎng)陽性22例，陽性率78.57%。其中9 例肺炎克雷伯菌，6 例大腸埃希菌，3 例表皮葡萄球菌，1 例鮑曼不動桿菌，1 例糞腸球菌，1 例金黃色葡萄球菌，1 例銅綠假單胞菌。

表4 患者的腦脊液指標、血清學指標與顱內(nèi)感染的相關(guān)性分析

討論

顱內(nèi)動脈瘤患者接受開顱手術(shù)的過程中，血腦屏障易受到嚴重破壞，大大增加了顱內(nèi)感染的風險[9]。顱內(nèi)感染是臨床最為嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，常見的顱內(nèi)感染多為細菌性感染[10]。顱內(nèi)感染較為復雜，治療難度較大，長期感染可能會影響正常的腦神經(jīng)功能，嚴重影響患者的預后[11,12]。及時準確的顱內(nèi)感染預測，對于患者的臨床治療具有積極的意義[13]。

本研究對2 組患者的臨床基線資料比較，結(jié)果顯示其高血糖狀態(tài)、術(shù)中動脈瘤破裂、術(shù)中CSF 漏、術(shù)中出血量、手術(shù)時間，差異均有統(tǒng)計學意義。進一步多因素Logistic 回歸分析顯示，糖尿病、術(shù)中動脈瘤破裂、術(shù)中CSF 漏、術(shù)中出血量＞100 mL、手術(shù)時間＞4 h 均為患者的顱內(nèi)損傷的獨立危險因素。分析認為，糖尿病患者高血糖狀態(tài)使其局部毛細血管成為感染的良好培養(yǎng)基，感染發(fā)生后炎性因子水平升高，造成患者局部免疫功能的降低，最終顱內(nèi)損傷加劇[14]。有報道顯示，糖尿病患者顱內(nèi)感染情況的痊愈速度顯著低于血糖正?；颊遊15]。手術(shù)過程中，CSF外漏、動脈瘤破裂均會造成患者的CSF 以及腦組織中異常成分增高，增加患者局部的炎性反應及內(nèi)皮損傷，嚴重影響患者的預后[16]。當患者存在上述危險因素時應該警惕發(fā)生顱內(nèi)感染的可能，及時追查報告判斷是否并發(fā)顱內(nèi)感染，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。吳瓊[17]與唐杰等[18]研究認為患者CSF 的外漏、手術(shù)時間以及手術(shù)出血量均與顱內(nèi)感染情況呈現(xiàn)相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致。

顱腦手術(shù)會引起顱腦甚至全身的氧化應激反應，而氧化應激反應會引起炎性反應和免疫水平異常，因此氧化應激反應所導致的炎性指標升高與顱腦手術(shù)患者預后密切相關(guān)。RAGE 在患者的較高應激水平下，可與β 樣淀粉蛋白進行結(jié)合，造成氧化應激以及神經(jīng)元毒性的級聯(lián)反應。PLA2 為早期多臟器損傷的重要信號物質(zhì)，在多發(fā)性創(chuàng)傷中，參與炎性反應及損傷。在患者早期的腦部損傷中，NO 水平顯著提升。2 組患者的CSF 炎性指標對比結(jié)果顯示，顱內(nèi)感染組患者的CSF 指標RAGE、PLA2、NO、PCT、CRP、LA、LDH、TNF-α、IFN-γ、IL 均高于非顱內(nèi)感染組患者，且CSF 指標與顱內(nèi)感染呈現(xiàn)正相關(guān)。分析認為，在開顱手術(shù)后，患者的腦組織處于應激狀態(tài)的高發(fā)期，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到影響，在應激狀態(tài)的持續(xù)與增強的狀態(tài)下，大腦組織局部炎性反應水平持續(xù)升高，顱腦感染風險明顯升高[19]。

2 組患者的血清學指標比較，結(jié)果顯示顱內(nèi)感染組患者的血清CK-MB、NO、AST、LDH、LDH-1、α-HBDH水平顯著高于非顱內(nèi)感染組患者，提示患者的心肌酶水平顯著升高，究其原因可能為顱內(nèi)感染造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，對心肌細胞產(chǎn)生了一定的影響，使心臟功能以及心臟結(jié)構(gòu)性損傷風險升高[20,21]。陸蒂青與范崇桂[22]通過對急性期顱內(nèi)感染患者的心肌酶進行分析中，隨著顱內(nèi)感染情況的加劇，患者的心肌酶水平顯著升高，與本研究結(jié)果血清學指標與顱內(nèi)感染呈現(xiàn)正相關(guān)一致。

結(jié)合顱內(nèi)感染CSF 細菌培養(yǎng)回報，排名前3 的分別為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、表皮葡萄球菌，以革蘭氏陰性菌為主，故在抗生素的選擇上應以三代頭孢為主。由于病例數(shù)有限，且缺乏多中心的對比及前瞻性的研究，今后需要進一步研究。

綜上所述，患者的糖尿病、術(shù)中動脈瘤破裂、術(shù)中CSF 漏、術(shù)中出血量＞100 mL、手術(shù)時間＞4 h 均為術(shù)后顱內(nèi)感染的獨立危險因素，因此對于術(shù)后顱內(nèi)感染合并這些危險因素的患者應給予格外關(guān)注，做到顱內(nèi)感染早發(fā)現(xiàn)、早治療，且通過對患者的CSF指標與血清學指標的檢測可協(xié)助顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的診斷。