非布司他預(yù)防腫瘤溶解綜合征的臨床療效與安全性研究Δ

陳 梅，凌 亞，劉宇航，李進(jìn)冬#

(1.泰州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 泰州 225300； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004)

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)是腫瘤細(xì)胞在大量溶解后，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)快速釋放入血，進(jìn)而導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥狀，常見于急性白血病、淋巴瘤以及其他惡性血液病初始誘導(dǎo)化療之后[1-3]?；熎陂g，兒童和成人發(fā)生TLS的概率分別為4%和42%[4-5]，臨床主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性腎功能不全及高磷低鈣血癥等[6]。急性腎損傷是TLS的眾多癥狀中最危急的，通常由尿酸沉積于腎小管所致。有文獻(xiàn)報(bào)道，血尿酸(sUA)每升高1 mg/dl，TLS和腎損傷事件的風(fēng)險(xiǎn)將分別增加1.75倍和2.21倍[4]。因此，控制sUA在預(yù)防及緩解TLS中顯得尤為重要[1-3]。本研究采用非布司他預(yù)防TLS取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2015年12月至2018年12月泰州市人民醫(yī)院收治的新診斷或復(fù)發(fā)難治的惡性血液病患者151例，采用醫(yī)院的PASS系統(tǒng)2.2.9.3(四川美康醫(yī)藥軟件開發(fā)有限公司)從以往的住院病歷中獲得所需要的數(shù)據(jù)，故屬于非干預(yù)性研究，不需要直接接觸患者，受試者的隱私和個(gè)人身份信息得到保護(hù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；化療期間使用非布司他或別嘌醇>7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)者；已經(jīng)接受非布司他或者別嘌醇治療的高尿酸血癥或痛風(fēng)者；應(yīng)用其他影響患者sUA的藥物者，如丙磺舒、苯溴馬隆等。主要資料包括：(1)患者的基本情況，年齡、性別、住院號及入院診斷；(2)患者預(yù)防靜脈血栓栓塞癥藥物使用情況，藥品通用名稱、用法與用量、給藥次數(shù)、用藥時(shí)間及藥品不良反應(yīng)。根據(jù)治療方案分為非布司他組55例、別嘌醇A組51例和別嘌醇B組45例。三組患者的基線資料相似，具有可比性，見表1。

表1 三組患者基線資料比較

1.2 TLS風(fēng)險(xiǎn)評估

根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)出版的指南對患者化療后的TLS風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以期對不同風(fēng)險(xiǎn)TLS的化療患者給予相應(yīng)的預(yù)防措施[7]。該指南中根據(jù)血液病類型、化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH以及腎功能狀況評估患者在化療期間發(fā)生TLS的可能性，將概率<1%、1%～5%和>5%分別定義為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。TLS可以分為實(shí)驗(yàn)室TLS和臨床TLS，見表2。在患者化療3～7 d內(nèi)符合至少2項(xiàng)指標(biāo)即可診斷為實(shí)驗(yàn)室TLS，臨床TLS需要在確診實(shí)驗(yàn)室TLS的基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列臨床癥狀中至少1項(xiàng)：腎損傷、心律失常、猝死及癲癇發(fā)作[8]。

表2 實(shí)驗(yàn)室TLS診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 方法

患者根據(jù)世界衛(wèi)生組織以及美國惡性腫瘤相關(guān)指南推薦的白血病、淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行化療。三組患者于化療當(dāng)日給予降尿酸藥物預(yù)防，且至少服用7 d(通?；熎陂g為7 d)。其中，非布司他組患者口服非布司他片(規(guī)格：40 mg)40 mg/d，1日1次；別嘌醇A組患者口服別嘌醇片(規(guī)格：0.1 g)300 mg/d，1日3次；別嘌醇B組患者口服別嘌醇片(規(guī)格同上)200 mg/d，1日2次。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

觀察三組患者治療前后的sUA、肌酐水平，評估sUA和肌酐改變百分率。sUA改變百分率(%)=(治療后sUA-治療前sUA)/治療前sUA ×100%；肌酐改變百分率(%)=(治療后肌酐-治療前肌酐)/治療前肌酐×100%。治療期間收集實(shí)驗(yàn)室檢查(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及膽紅素等)數(shù)據(jù)，根據(jù)美國國家癌癥研究所于2010年出版的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)來評估藥物安全性[9]。但本研究未評估血液和淋巴系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)的常見不良反應(yīng)，因?yàn)槠渫ǔＥc化療所伴隨的藥物細(xì)胞毒性相關(guān)。治療失敗定義為sUA>8 mg/dl[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后sUA水平比較

治療后，三組患者sUA水平與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。方差分析比較，三組患者sUA改變百分率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)；兩兩分析比較，非布司他組、別嘌醇A組患者sUA改變百分率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)，但非布司他組患者sUA改變百分率明顯優(yōu)于別嘌醇B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見表3。表明非布司他與別嘌醇降低sUA療效的差異與別嘌醇的藥物劑量有相關(guān)性。

表3 三組患者治療前后sUA水平比較

注：avsbvsc，P=0.007；avsb，P=0.13；avsc，P=0.002；bvsc，P=0.08

Note：avsbvsc，P=0.007；avsb，P=0.13；avsc，P=0.002；bvsc，P=0.08

2.2 三組患者治療前后肌酐水平比較

腎功能方面，治療后，三組患者肌酐水平與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。方差分析比較，三組患者肌酐改變百分率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.174)，見表4。表明三組方案對降低肌酐水平均具有較好的療效，非布司他與別嘌醇在腎功能改善方面的效果相當(dāng)。

表4 三組患者治療前后肌酐水平比較

注：avsbvsc，P=0.174

Note：avsbvsc，P=0.174

2.3 三組患者安全性比較

治療期間，三組患者均未出現(xiàn)痛風(fēng)或者TLS癥狀。非布司他組患者中，出現(xiàn)1級肝毒性3例，2級肝毒性1例；別嘌醇A組患者中，出現(xiàn)1級和2級肝毒性各1例；而別嘌醇B組無患者出現(xiàn)肝損傷癥狀。在回顧性研究期間，服用別嘌醇300 mg/d及200 mg/d的患者各有1例發(fā)生嚴(yán)重的過敏性皮疹反應(yīng)，醫(yī)師停藥并改用非布司他繼續(xù)預(yù)防TLS，該2例患者未被納入本研究。

3 討論

TLS是血液惡性腫瘤患者化療后早期嚴(yán)重的并發(fā)癥，sUA水平的控制在化療期間非常關(guān)鍵，通?；颊咴诨熀?8～72 h將會(huì)發(fā)展為高尿酸血癥。英國腫瘤溶解綜合征管理指南推薦，對于中或高風(fēng)險(xiǎn)的患者在化療前給予別嘌醇或拉布立酶預(yù)防TLS，如果需要，低風(fēng)險(xiǎn)患者也可以給予別嘌醇進(jìn)行預(yù)防[8]。雖然別嘌醇價(jià)格較低，但是發(fā)生皮疹、急性肝炎和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，且腎功能不全患者需要調(diào)整給藥劑量[10]。拉布立酶是一種重組尿酸氧化酶，其藥理作用是將sUA氧化為尿囊素，進(jìn)而隨尿液排出體外[11-13]。盡管該藥起效迅速、效果肯定，但是其免疫原性和價(jià)格昂貴限制了其使用[14-15]。非布司他作為新型的降sUA藥物，于2009年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是最近40年來首個(gè)被批準(zhǔn)上市的抗痛風(fēng)新藥，于2013年2月在我國上市[16]。目前，該藥在臨床上已經(jīng)被廣泛用于慢性高尿酸血癥以及痛風(fēng)的治療。雖然暫時(shí)沒有相關(guān)指南推薦非布司他用于預(yù)防TLS，但是國外已有相關(guān)研究結(jié)果表明其臨床療效及安全性的優(yōu)越性[17]。

非布司他對接受血液病化療患者的TLS癥狀的預(yù)防效果良好[18-21]，且與其劑量有顯著相關(guān)性。Spina等[18]開展的隨機(jī)雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，共納入來自12個(gè)國家的惡性血液病患者346例，結(jié)果表明，非布司他(120 mg/d)在化療期間降低sUA的療效顯著優(yōu)于別嘌醇(300 mg/d)。Tamura等[19]納入惡性血液病患者100例，隨機(jī)分為兩組，結(jié)果顯示，化療期間非布司他(60 mg/d)與別嘌醇(300 mg/d)療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，非布司他(40 mg/d)與別嘌醇(300 mg/d)療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

本研究評估了非布司他在血液惡性腫瘤患者化療期間預(yù)防TLS的臨床效果，發(fā)現(xiàn)非布司他(40 mg/d)能夠顯著降低sUA水平。非布司他組、別嘌醇A組患者sUA改變百分率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)，但非布司他組患者sUA改變百分率明顯優(yōu)于別嘌醇B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。提示別嘌醇降低sUA水平的療效與藥物劑量有相關(guān)性。此外，在腎功能方面，Takai等[17]研究結(jié)果顯示，非布司他在化療期間能夠顯著降低患者的肌酐水平，提高腎小球?yàn)V過率，從而起到腎臟保護(hù)作用，但是樣本量太小。本研究結(jié)果顯示，治療后，三組患者的肌酐水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，與國外研究結(jié)果一致[17]。因此，非布司他可顯著降低血液腫瘤患者化療期間sUA、肌酐水平，其可能是預(yù)防TLS的有效藥物。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者短期及長期應(yīng)用非布司他的耐受性良好，不良反應(yīng)與別嘌醇相似[17-21]。非布司他的不良反應(yīng)存在于血液和淋巴系統(tǒng)(中性粒細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少及發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少)、消化道系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉及便秘)和內(nèi)分泌系統(tǒng)(代謝紊亂、血糖升高)等[17-21]。而這些不良反應(yīng)大多數(shù)與化療所伴隨的細(xì)胞毒性反應(yīng)類似。本研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇組患者發(fā)生嚴(yán)重的過敏性皮疹反應(yīng)2例，非布司他較別嘌醇可能具有更高的安全性。且少量患者服用別嘌醇后可發(fā)生皮膚反應(yīng)，個(gè)別患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y藥疹，病死率極高[21-22]，與本研究中2例過敏反應(yīng)相似。因此，2013年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局提醒，應(yīng)小心別嘌醇引起的類似藥疹的不良反應(yīng)。因此，上述不良反應(yīng)的發(fā)生在某些程度上限制了別嘌醇的使用范圍。

綜上所述，非布司他用于惡性血液病患者化療期間能夠有效預(yù)防腫瘤溶解綜合征，且安全性較好。但本研究的局限性在于樣本量較小。此外，單中心的人群樣本有可能很難預(yù)測該結(jié)論是否能夠適用于所有的患者。因此，需要隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。