兒童心臟移植后住院時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)預(yù)后影響的研究

顏冰倩，王會(huì)景，艾雪峰，宮藝其，譚 瑤，徐 徐，王 偉，付 煒

上世紀(jì)80年代以來(lái)，兒童心臟移植在手術(shù)技術(shù)、免疫抑制劑應(yīng)用、圍手術(shù)期管理等方面均取得了顯著的進(jìn)步［1］。目前，據(jù)國(guó)際心肺移植聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球每年實(shí)施約500～600例兒童心臟移植，約占心臟移植總數(shù)的10%～15%，兒童心臟移植已經(jīng)成為兒童終末期心臟疾病和復(fù)雜先天性心臟病的重要治療手段［2］。然而Rossano等人通過(guò)分析多中心的大樣本量數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，和成人心臟衰竭導(dǎo)致的住院相比，兒童心臟衰竭導(dǎo)致的住院治療的住院時(shí)間更久、死亡率更高、住院費(fèi)用更為昂貴［3］。

目前已有很多關(guān)于患兒年齡、術(shù)前支持治療、抗巨細(xì)胞病毒治療、術(shù)后細(xì)菌感染、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）錯(cuò)配、供心保護(hù)技術(shù)等因素對(duì)兒童心臟移植預(yù)后影響的報(bào)道［4-7］。但尚無(wú)針對(duì)兒童心臟移植后住院時(shí)間延長(zhǎng)（prolonged length of stay，PLOS）的發(fā)生、危險(xiǎn)因素及預(yù)后的相關(guān)研究。心臟移植后POLS的患兒可能伴隨著高死亡率、高住院費(fèi)用。因此，探究?jī)和呐K移植術(shù)后PLOS的現(xiàn)狀、對(duì)移植預(yù)后的影響及發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)圍手術(shù)期患兒管理、提高兒童心臟移植預(yù)后和減少總醫(yī)療費(fèi)用有著重要的參考意義。本研究希望通過(guò)分析大樣本多中心的數(shù)據(jù)，探究與兒童心臟移植后POLS的相關(guān)因素及其對(duì)移植預(yù)后的影響。

表1 非PLOS組和PLOS組的臨床特征比較（±s）

表1 非PLOS組和PLOS組的臨床特征比較（±s）

因素 非PLOS組（n＝4 443） PLOS組（n＝510） P值受體年齡（歲） 5（0，13） 0（0，5） ＜0.001受體女性［n（%）］2 001 （45.0） 218 （42.7） 0.324術(shù)前首要診斷 ＜0.001心肌?。踤（%）］2 508 （57.2） 136 （27.0）先天性心臟?。踤（%）］1 845（42.0） 364（72.4）其他［n（%）］35 （0.8） 3 （0.6）BMI 18.0±6.2 18.6±6.1 0.007有癥狀的腦血管疾病 0.986否［n（%）］4 266 （96.0） 489 （95.9）是［n（%）］125 （2.8） 15 （2.9）未知［n（%）］52 （1.2） 6 （1.2）肌酐（μmol／L） 39.8 （26.5，61.9） 35.4 （26.5，53.0） ＜0.001登記-移植期間透析 ＜0.001否［n（%）］4 330 （97.5） 477 （93.5）是［n（%）］83 （1.9） 28 （5.5）未知［n（%）］30 （0.7） 5 （1.0）登記-移植期間植入式除顫器0.001否［n（%）］3 030 （68.2） 328 （64.3）是［n（%）］115 （2.6） 3 （0.6）未知［n（%）］1 298 （29.2） 179 （35.1）生命支持＜0.001否［n（%）］1 379 （31.0） 111 （21.8）是［n（%）］3 064 （69.0） 399 （78.2）白蛋白＜0.001＜32 g／L［n（%）］1 145 （25.8） 203 （39.8）≥32 g／L［n（%）］2 928 （65.9） 266 （52.2）未知［n（%）］370 （8.3） 41 （8.0）HLA錯(cuò)配0.466 0～4［n（%）］1 508 （33.9） 168 （32.9）5～6［n（%）］2 269 （51.1） 255 （50.0）未知［n（%）］666 （15.0） 87 （17.1）等待移植時(shí)長(zhǎng)（月） 1.7 （0.6，3.7） 1.6 （0.7，3.6） 0.926

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以國(guó)際器官移植數(shù)據(jù)庫(kù)中2003年至2017年間接受兒童心臟移植的患兒為研究對(duì)象，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含了器官捐贈(zèng)者、等待移植患者、受體及相關(guān)隨訪信息。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①器官移植史；②術(shù)后60 d內(nèi)死亡；③多器官聯(lián)合移植；④移植后1年內(nèi)重新移植；⑤術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)缺失。

1.2 研究?jī)?nèi)容 本研究最終納入4 953例兒童心臟移植案例，研究隨訪到移植后10年。本研究將術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)（prolonged length of stay，PLOS）定義為術(shù)后住院時(shí)間≥60 d（患兒術(shù)后平均住院時(shí)長(zhǎng)為29.34 d，故本研究定義≥術(shù)后平均住院時(shí)長(zhǎng)的2倍，即 60 d，也即 90%位數(shù)，為 PLOS）［8］，將研究對(duì)象分為兩組，非PLOS組和PLOS組。比較兩組：受體年齡、受體性別、術(shù)前首要診斷、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、有癥狀的腦血管疾病、肌酐水平、登記-移植期間透析、登記-移植期間植入式除顫器、生命支持、白蛋白、HLA錯(cuò)配、等待移植時(shí)長(zhǎng)。見表1。比較兩組術(shù)后需要藥物處理的感染、術(shù)后需要藥物處理的高血壓、術(shù)后透析、術(shù)后再次心臟手術(shù)、術(shù)后卒中、供體年齡、供體性別、供體死因、移植物總?cè)毖獣r(shí)間等臨床特征的差異。見表2。確定與術(shù)后PLOS發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立因素，比較分析PLOS對(duì)患兒心臟移植的術(shù)后1年、5年、10年生存率影響，并確定影響PLOS患兒術(shù)后生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究以SPSS 22.0為統(tǒng)計(jì)軟件。在臨床資料的比較分析中，連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）來(lái)表示，并用Student＇st檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)性變量的組間比較；分類變量用頻率（百分比）來(lái)表示，并用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間分類變量比較。在單因素分析中與PLOS的發(fā)生相關(guān)的因素（P＜0.1）進(jìn)一步加入多因素Logistic回歸模型以確定和PLOS的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)的因素。利用Kaplan-Meier曲線分析患者心臟移植后的生存率，并采用Log-rank檢驗(yàn)兩組間生存率的差異。單因素分析用于驗(yàn)證各臨床因素對(duì)兒童心臟移植術(shù)后的1年生存率的影響，其中P＜0.1的因素進(jìn)一步納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以確定對(duì)患兒的1年生存率有顯著性影響的因素。P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 非PLOS組和PLOS組的術(shù)后情況比較（±s）

表2 非PLOS組和PLOS組的術(shù)后情況比較（±s）

因素 非PLOS組（n＝4 443） PLOS組（n＝510） P值術(shù)后需要藥物處理的感染 ＜0.001否［n（%）］2 488 （56.0） 100 （19.6）是［n（%）］610 （13.7） 216 （42.4）未知［n（%）］1 345 （30.3） 194 （38.0）術(shù)后需要藥物處理的高血壓0.001否［n（%）］2 725 （61.3） 290 （56.9）是［n（%）］477 （10.7） 40 （7.8）未知［n（%）］1 241 （27.9） 180 （35.3）術(shù)后透析＜0.001否［n（%）］4 280 （96.3） 386 （75.7）是［n（%）］130 （2.9） 119 （23.3）未知［n（%）］33 （0.7） 5 （1.0）術(shù)后再次心臟手術(shù)＜0.001否［n（%）］2 962 （66.7） 246 （48.2）是［n（%）］177 （4.0） 72 （14.1）未知［n（%）］1 304 （29.3） 192 （37.6）術(shù)后卒中＜0.001否［n（%）］4 283 （96.4） 453 （88.8）是［n（%）］96 （2.2） 46 （9.0）未知［n（%）］64 （1.4） 11 （2.2）供體年齡（歲） 6（1，15） 1（0，7） 0.001供體女性［n（%）］1 799 （40.5） 229 （44.9） 0.055供體死因 0.008缺氧［n（%）］1 595 （35.9） 220 （43.1）頭部外傷［n（%）］291（6.5） 34（6.7）心腦血管疾?。踤（%）］2 382（53.6） 234（45.9）其他［n（%）］175 （3.9） 22 （4.3）移植物總?cè)毖獣r(shí)間（min） 216.9±68.6 220.5±74.0 0.178

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征比較 4 953例患者中，4 443例為非PLOS患兒，510例為PLOS患兒。與非PLOS患兒相比，PLOS的中位年齡偏?。≒＜0.001）、術(shù)前首要診斷以先天性心臟病為主（P＜0.001）、BMI稍高（P＝0.007）、中位術(shù)前血清肌酐值稍低（P＜0.001）、登記-移植期間透析比例較高（P＜0.001）、登記-移植期間植入式除顫器的比例較低（P＝0.001）、接受生命支持的比例較高（P＜0.001）、術(shù)前白蛋白＜32 g／L的比例較低（P＜0.001）、術(shù)后發(fā)生需要藥物處理的感染的比例更高（P＜0.001）、術(shù)后需要藥物處理的高血壓比例稍低（P＝0.001）、術(shù)后需要透析的比例更高（P＜0.001）、術(shù)后再次心臟手術(shù)的比例更高（P＜0.001）、術(shù)后卒中的比例更高（P＜0.001）、供體的中位年齡較小（P＝0.001）、供體的死因也不相同（P＝0.008）。兩組的臨床特征比較見表1和表2。

2.2 患兒心臟移植后的生存率 利用Kaplan-Meier曲線顯示患兒的術(shù)后的生存率，發(fā)現(xiàn)PLOS組的1年、5 年、10 年生存率為 80.1%、68.3%和 63.3%，顯著低于非 PLOS組的 95.5%、85.1%和 73.9%（P＜0.001；圖1）；PLOS組的患兒在移植后第1年內(nèi)生存率降低最為明顯，死亡率約20%。PLOS患兒在心臟移植后存活超過(guò)1年后，生存率降低的速度趨于平緩，和非PLOS組類似。為了進(jìn)一步探究PLOS患兒術(shù)后第1年生存率快速降低的原因，本研究分析了PLOS患兒術(shù)后第1年生存率隨月份的變化情況，發(fā)現(xiàn)生存率的降低速度隨術(shù)后時(shí)間的增加而減慢，術(shù)后前6個(gè)月生存率減低最明顯，半年以后生存率降低速度趨于平穩(wěn)，呈階梯狀分布（圖2）。

圖1 患兒心臟移植術(shù)后生存率變化

圖2 移植術(shù)后POLS患兒的1年生存率

2.3 與PLOS發(fā)生獨(dú)立相關(guān)的因素 筆者把移植前、移植后及供體的因素納入多因素Logistic回歸分析，以確定和術(shù)后PLOS發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素，并計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）。多因素Logistic回歸模型確定的與術(shù)后PLOS發(fā)生獨(dú)立相關(guān)的因素為：先天性心臟病、受體年齡、術(shù)前需要生命支持、術(shù)前血清白蛋白≥32 g／L、術(shù)后需要藥物處理的感染、術(shù)后需要透析、術(shù)后再次心臟手術(shù)、術(shù)后發(fā)生卒中等相關(guān)因素。詳見表3。

表3 與移植術(shù)后PLOS發(fā)生顯著性相關(guān)的臨床因素

2.4 與PLOS患兒移植后1年死亡率增加相關(guān)的獨(dú)立相關(guān)因素 利用多因素Cox回歸模型進(jìn)一步確定的導(dǎo)致PLOS患兒移植后1年死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有：先天性心臟病、術(shù)后透析以及術(shù)后再次心臟手術(shù)。詳見表4。

表4 PLOS患兒術(shù)后1年死亡率增加相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生PLOS的患兒心臟移植預(yù)后劣于非PLOS的患兒，尤其是移植后第一年，死亡率較高。筆者進(jìn)一步觀察了PLOS患兒心臟移植后第1年的生存情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后前6個(gè)月生存率降低最為顯著。而心臟移植后活過(guò)1年的PLOS患兒生存率隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降的速度和非PLOS組兒童相似。兒童心臟移植術(shù)后PLOS的發(fā)生與病因、受體年齡、術(shù)前是否生命支持、術(shù)前血清白蛋白水平、術(shù)后感染、術(shù)后需要透析、術(shù)后再次心臟手術(shù)和術(shù)后卒中等因素顯著相關(guān)，其中先天心臟病、術(shù)后透析和術(shù)后再次心臟手術(shù)還是PLOS患兒術(shù)后1年死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

以往的報(bào)道表明，先天性心臟病患兒的心臟移植后的早期生存率顯著低于因心肌病移植的患兒，但是3年生存率卻高于心肌病患者（88%vs.79%，P＜0.05），但是10年生存率兩者又無(wú)顯著性差異（70%vs.68%，P＝NS）［9］。 本研究顯示先天性心臟病患兒的心臟移植后發(fā)生PLOS的風(fēng)險(xiǎn)高于心肌病患兒，且移植后1年生存率低于心肌病患兒，該結(jié)果和既往的報(bào)道相一致。

有報(bào)道顯示患兒狀態(tài)差，如使用邊緣性供心、術(shù)前需要生命支持、術(shù)后嚴(yán)重感染、術(shù)后腎功能衰竭需要透析治療、再次心臟手術(shù)、腦血管病變等因素是導(dǎo)致兒童心臟移植后的生存率降低的危險(xiǎn)因素［2，9-10］。本研究的結(jié)論和以往的研究相符合，同時(shí)本研究還表明：先天心臟病、術(shù)后透析和術(shù)后再次心臟手術(shù)不僅是兒童心臟移植后1年生存率減低的危險(xiǎn)因素，也是移植后發(fā)生PLOS的獨(dú)立相關(guān)因素。針對(duì)可干預(yù)的術(shù)后嚴(yán)重感染、移植后感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患兒，需密切關(guān)注感染性臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)并處理感染或許有助于降低術(shù)后PLOS的發(fā)生率。

本研究顯示移植前因素——血清白蛋白水平＜32 g／L，是導(dǎo)致兒童心臟移植后PLOS的顯著相關(guān)因素，但不是導(dǎo)致1年生存率減低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于這部分患兒術(shù)前補(bǔ)充人血白蛋白可能可以降低心臟移植術(shù)后的PLOS發(fā)生率，但仍需前瞻性研究分析對(duì)這一假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究顯示心臟移植后發(fā)生PLOS的患兒10年生存率低于非PLOS的患兒。造成這種差異的原因是PLOS患兒移植后近20%的高1年死亡率，而非PLOS患者的1年死亡率不到5%，進(jìn)一步分析PLOS患兒心臟移植后第1年的生存情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后前6個(gè)月生存率降低最為顯著，6個(gè)月以后的生存率呈平穩(wěn)的階梯狀下降。因此對(duì)于心臟移植后發(fā)生PLOS的患兒，移植后前6個(gè)月的術(shù)后治療、管理及護(hù)理尤為重要。

本研究存在幾個(gè)不足之處。首先，本研究為回顧性研究，研究得到的結(jié)果及假設(shè)需要進(jìn)一步前瞻性研究的證實(shí)。其次，器官移植數(shù)據(jù)庫(kù)提供的部分因素缺失量較高，本研究涉及的因素如：登記-移植期間植入式除顫器、術(shù)后需要藥物處理的感染、術(shù)后需要藥物處理的高血壓和術(shù)后再次心臟手術(shù)等因素缺失百分比較高，可能導(dǎo)致研究結(jié)果不準(zhǔn)確。另外，術(shù)前心功能分級(jí)、平均肺動(dòng)脈壓及具體的生命支持方式等變量因缺失比例過(guò)高未能納入本研究中，可能導(dǎo)致多因素分析對(duì)PLOS的發(fā)生及生存率的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不全面。

總之，多個(gè)因素影響兒童心臟移植后PLOS的發(fā)生，進(jìn)而可能導(dǎo)致移植預(yù)后不佳、醫(yī)療費(fèi)用增加和醫(yī)療資源的消耗。本研究或許能為兒童心臟移植的術(shù)前評(píng)估、圍手術(shù)期治療及PLOS的預(yù)防提供參考。