術(shù)后鐵蛋白與兒童心內(nèi)直視手術(shù)預(yù)后的相關(guān)性分析

國(guó)勝文，童媛媛，柏利婷，靳 雨，張沛瑤，李藝宣，段 欣，劉晉萍

探究心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術(shù)不良預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于改善此類患兒手術(shù)預(yù)后，緩解患兒家庭壓力具有重要意義［1］。CPB造成的游離鐵釋放和鐵過載現(xiàn)象較為公認(rèn)［2-3］；過多的鐵通過芬頓反應(yīng)釋放活性氧，引起CPB心臟手術(shù)患者不良預(yù)后［4］。鐵蛋白是細(xì)胞內(nèi)液和細(xì)胞外液重要的鐵結(jié)合蛋白［5］，其表達(dá)受到機(jī)體鐵含量以及炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)調(diào)控［6］，因此CPB術(shù)后鐵蛋白水平可反應(yīng)患兒術(shù)中鐵釋放及炎癥反應(yīng)情況［7］。

本研究通過檢測(cè)CPB下心臟手術(shù)患兒術(shù)后24 h血清鐵蛋白含量以及各項(xiàng)臨床病例指標(biāo)，探究術(shù)后早期鐵蛋白與術(shù)后住院時(shí)間（postoperative length of stay，PLOS）相關(guān)性，從而為嬰幼兒CPB心臟手術(shù)術(shù)后早期預(yù)后評(píng)估提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，連續(xù)入選2017年6月至2018年6月間于阜外醫(yī)院行CPB下心臟手術(shù)的先天性心臟病患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于3周歲；②手術(shù)方式為CPB下心臟手術(shù)；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病例資料缺失；②急診手術(shù)；③術(shù)后合并其他并發(fā)癥：體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治療、圍術(shù)期二次手術(shù)（出院前接受二次開胸止血術(shù)或二次心內(nèi)畸形矯正術(shù)）、腹膜透析、延遲關(guān)胸、死亡。

1.2 資料收集 收集研究對(duì)象的一般資料：住院號(hào)、年齡、性別、體重、RACHS評(píng)分；術(shù)前心功能：術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）；術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查：鐵蛋白、白蛋白、血紅蛋白；術(shù)中轉(zhuǎn)機(jī)情況：轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、CPB最低血壓、CPB最低流量；術(shù)中血液制品使用：白蛋白、紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿；術(shù)后心功能：術(shù)后EF、術(shù)后24 h血管活性藥物評(píng)分（vasoactive-inotropic score， VIS）最大值；術(shù)后并發(fā)癥：二次手術(shù)、延遲關(guān)胸、ECMO、院內(nèi)死亡；術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查：術(shù)后24 h內(nèi)鐵蛋白和血紅蛋白。為增加臨床實(shí)用性，本研究以患兒術(shù)后24 h內(nèi)鐵蛋白水平的 75%分位點(diǎn)，即 165.03 μg／L（本研究以 165 μg／L）進(jìn)行分組，將患者分為高鐵蛋白組（鐵蛋白≥165 μg／L）和低鐵蛋白組（鐵蛋白＜165 μg／L）；并以PLOS為主要臨床結(jié)局，探究不同水平術(shù)后鐵蛋白患兒預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier生存分析法對(duì)患者的PLOS進(jìn)行計(jì)算分析。由于PLOS為連續(xù)變量，為實(shí)現(xiàn)最大統(tǒng)計(jì)效能，以是否出院為觀測(cè)時(shí)間，以PLOS為觀測(cè)時(shí)間，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析不同術(shù)后24 h鐵蛋水平的出院“風(fēng)險(xiǎn)”比，HR＜1表示出院概率減低，即PLOS長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學(xué)特征 本研究入選401例患兒，平均年齡（335±186）d；平均體重（8.4±2.2）kg；術(shù)后第一天鐵蛋白平均水平為 105.0（59.2，165.0） μg／L。RACHS評(píng)分1～4級(jí)患兒人數(shù)分別為32人（8.0%），203 人（50.6%），144 人（35.9%）和 21 人（5.2%）。

2.2 不同術(shù)后鐵蛋白水平患者的一般資料比較術(shù)后高鐵蛋白組患兒的年齡、體重、CPB最低血壓顯著低于低鐵蛋白組；而術(shù)前鐵蛋白、RACHS評(píng)分、轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、血制品用量以及術(shù)后24 h最大VIS高于術(shù)后低鐵蛋白組。以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3 術(shù)后早期高鐵蛋白與嬰幼兒CPB心臟手術(shù)術(shù)后延遲出院具有獨(dú)立相關(guān)性 嬰幼兒CPB心臟手術(shù)PLOS在不同術(shù)后早期鐵蛋白組間存在顯著差異，進(jìn)而采用Kaplan-Meier生存曲線法對(duì)高術(shù)后鐵蛋白和低術(shù)后鐵蛋白組患兒的PLOS進(jìn)行計(jì)算分析并以Log-rank法進(jìn)行比較檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，高術(shù)后早期鐵蛋白組患者PLOS明顯大于低術(shù)后鐵蛋白組，術(shù)后7 d的出院率分別為24.4%和67.8%，見圖1。

圖1 術(shù)后早期鐵蛋白與嬰幼兒CPB住院時(shí)間關(guān)系

本研究進(jìn)一步構(gòu)建了Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，并將患者的一般資料和術(shù)前臨床指標(biāo)及手術(shù)相關(guān)特征納入該模型進(jìn)行分析。單因素分析結(jié)果顯示男性患兒，體重＜5 kg，RACHS評(píng)分≥3分，術(shù)前鐵蛋白≥165 μg／L，轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間≥100 min，阻斷時(shí)間≥60 min，術(shù)中輸血＞1 U，術(shù)中輸注白蛋白，術(shù)中輸注血漿，術(shù)后鐵蛋白≥165 μg／L，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，術(shù)后VIS24h最大值≥10分與PLOS延長(zhǎng)顯著相關(guān)。將以上單因素分析結(jié)果與PLOS顯著相關(guān)指標(biāo)納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果表明術(shù)后鐵蛋白≥165 μg／L（HR： 0.436；95%CI： 0.318～0.598；P＜0.001）與兒童心內(nèi)直視手術(shù)術(shù)后PLOS延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)（見表2）。其他與術(shù)后住院時(shí)間獨(dú)立相關(guān)指標(biāo)為：術(shù)前血紅蛋白＜110 g／L（HR： 0.643；95%CI： 0.482～0.859；P＝0.003），RACHS 評(píng)分≥3 分（HR： 0.628；95%CI：0.486～0.812；P＜0.001），轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間≥100 min（HR：0.651；95%CI： 0.446～0.950；P＝0.026）。

表1 鐵蛋白不同水平患者臨床資料比較

3 討 論

先天性心臟病患兒占全部出生新生兒缺陷0.8%～1.2%［8］，隨著診斷和手術(shù)技術(shù)的提高，越來越多患兒接受CPB下先天性心臟病矯治手術(shù)。CPB下先天性心臟病矯治手術(shù)面臨手術(shù)難度大、患兒年齡低以及CPB引起的缺血再灌注損傷和炎癥反應(yīng)等多種問題。本研究以術(shù)后鐵蛋白水平為突破口，尋求患兒預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究中術(shù)后高鐵蛋白組和低鐵蛋白組患兒在臨床資料上存在一定差異。首先，術(shù)后高鐵蛋白組患兒年齡和體重顯著低于低鐵蛋白組，這可能表明年齡和基礎(chǔ)體重低的患兒在CPB過程中更容易產(chǎn)生過量的鐵離子，從而誘導(dǎo)鐵蛋白的產(chǎn)生。事實(shí)上，Mumby等就曾經(jīng)報(bào)道CPB過程中25%的新生兒，18.5%的嬰兒和14.3%的1～5歲的兒童有鐵超載現(xiàn)象［3］。同時(shí)由于高鐵蛋白組患兒本身年齡和體重低的臨床特點(diǎn)，灌注和麻醉醫(yī)師在CPB過程中傾向于選取更為積極的血液制品使用策略，因此該組患兒術(shù)中血液制品用量也顯著高于低鐵蛋白組患兒。積極的輸血策略在另一方面也造成了高鐵蛋白組患兒術(shù)后血紅蛋白水平較高特點(diǎn)。還應(yīng)注意的是CPB過程中鐵離子的釋放主要來源于轉(zhuǎn)機(jī)和阻斷過程所帶來的血液破壞［9］以及儲(chǔ)存紅細(xì)胞的輸注［10］，因此術(shù)后高鐵蛋白患兒在CPB過程中有更長(zhǎng)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間，阻斷時(shí)間以及更大的紅細(xì)胞輸注量。此外，RACHS評(píng)分較高患兒手術(shù)更為復(fù)雜，轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間和紅細(xì)胞輸注量也相應(yīng)增加，間接造成患兒術(shù)后鐵蛋白增加。術(shù)前鐵蛋白在術(shù)后高鐵蛋白組也較高，提示此類患兒鐵蛋白基線水平也較高，但多因素分析顯示術(shù)前鐵蛋白水平與PLOS延遲非獨(dú)立相關(guān)。最后，兩組患兒術(shù)前白蛋白［（42.6±4.5）g／L vs.（43.9±3.6 ）g／L］和術(shù)中最低血壓［（30.5±4.3）mm Hg vs.（31.8±4.7）mm Hg］雖然存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組間實(shí)際差異較小，不具有臨床意義。

表2 各項(xiàng)臨床特征與嬰幼兒CPB心臟手術(shù)術(shù)后住院時(shí)間的關(guān)系

在本研究中高鐵蛋白組患兒術(shù)后VIS24h最大值雖然顯著高于低鐵蛋白組，但術(shù)后鐵蛋白與術(shù)后VIS24h最大值均測(cè)于術(shù)后第一天，兩者時(shí)間關(guān)系尚不明確，術(shù)后早期鐵蛋白是否可作為心功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚有待進(jìn)一步探究。

本研究中高鐵蛋白組住院時(shí)間顯著增加，這與本研究預(yù)期和Leaf團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)針對(duì)成人患者的研究結(jié)果相同［7］。為了進(jìn)一步探究鐵蛋白對(duì)與患兒PLOS的相關(guān)性，本研究通過Kaplan-Meier生存曲線和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)術(shù)后早期鐵蛋白與PLOS關(guān)系進(jìn)行分析，為了矯正引起PLOS延長(zhǎng)的可能混雜因素，單因素Cox分析P＜0.1為標(biāo)準(zhǔn)將自變量納入多因素模型，證實(shí)術(shù)后早期高鐵蛋白與嬰幼兒CPB下心臟手術(shù)PLOS延長(zhǎng)的具有獨(dú)立相關(guān)性。鐵蛋白與多種可影響患兒預(yù)后臨床因素（轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、RACSH評(píng)分、體重等）有協(xié)同作用，但經(jīng)過多因素風(fēng)險(xiǎn)矯正本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后鐵蛋白增高仍然與PLOS延遲具有獨(dú)立相關(guān)性，說明鐵蛋白評(píng)估患兒早期預(yù)后中有特定的優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為這與鐵蛋白獨(dú)特的生理學(xué)特征有密切關(guān)系。

如前文所述，鐵蛋白主要受細(xì)胞鐵含量表達(dá)調(diào)控［6］，這一調(diào)控機(jī)制有利于避免細(xì)胞內(nèi)外非鐵蛋白結(jié)合的游離鐵產(chǎn)生，從而減輕鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生；但同時(shí)也印證患兒術(shù)中存在鐵過載現(xiàn)象［11］。與此同時(shí)，在多種炎癥急性期可見鐵蛋白升高［12-14］，這可能由于鐵蛋白受炎性因子如腫瘤壞死因子-α和白介素-1α誘導(dǎo)表達(dá)［15］且炎癥過程中巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞壞死釋放鐵蛋白。因此，鐵蛋白在嬰幼兒CPB心臟手術(shù)早期預(yù)后的預(yù)測(cè)中兼具評(píng)估鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激程度和術(shù)中炎性因子釋放程度的能力，即術(shù)后早期鐵蛋白上升程度越高提示患兒術(shù)中鐵釋放和炎性因子釋放越嚴(yán)重。因此相較于反應(yīng)炎癥情況的C反應(yīng)蛋白［16］以及反應(yīng)鐵代謝情況的鐵調(diào)素［17］，鐵蛋白在同時(shí)涉及鐵和炎癥釋放的CPB過程中具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

此外，需要指出的是本文具有一定局限性。首先，本研究中對(duì)比的兩組患者在基線水平上具有一定差異，雖然通過多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行混雜因素的矯正，但無法明確其他未納入分析因素對(duì)術(shù)后早期鐵蛋白預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的影響；其次本文作為一項(xiàng)回顧性研究不能明確變量間因果關(guān)系。

綜上所述，CPB下心臟手術(shù)患兒術(shù)后早期鐵蛋白水平增高可能提示患兒術(shù)中鐵離子釋放誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)程度增加，與患兒PLOS延長(zhǎng)具有獨(dú)立相關(guān)性。檢測(cè)患兒術(shù)后早期鐵蛋白，對(duì)CPB下心臟手術(shù)患兒近期預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。進(jìn)一步探究鐵蛋白在兒童CPB下心臟手術(shù)生理機(jī)制和臨床價(jià)值是未來研究的新方向。