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    血管新生過程中尖端細(xì)胞的功能及其研究進(jìn)展

    2020-07-03 02:58:56杜書嵩安明欣趙偉東

    杜書嵩,安明欣,趙偉東

    (中國醫(yī)科大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院發(fā)育細(xì)胞生物學(xué)教研室,遼寧 沈陽 110122)

    0 引言

    血管系統(tǒng)主要負(fù)責(zé)將血液輸送到全身的組織器官,以滿足機(jī)體活動(dòng)所需的氧氣及各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需要,再將代謝終產(chǎn)物運(yùn)送到肺、腎等器官排出體外.血管系統(tǒng)的發(fā)育經(jīng)歷兩個(gè)主要過程.其一為血管發(fā)生(vasculogenesis),即胚胎早期由血管祖細(xì)胞原位分化組裝形成的血管;其二為血管新生(angiogenesis),即從原先存在的小血管上通過出芽的方式長(zhǎng)出新的血管分支[1].血管系統(tǒng)形成的過程分為以下時(shí)期:1)初期:主要由體內(nèi)外的各種刺激導(dǎo)致促血管生成因子分泌增多并在局部聚集,從而誘導(dǎo)血管新生.這些體內(nèi)外刺激包括:血管損傷、缺氧、腫瘤、創(chuàng)傷及炎癥反應(yīng)等;2)增生侵入期:細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解,使得血管組成細(xì)胞與周圍組織間的附著力下降.3)成熟分化期:血管的管腔形成,內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生分化,血管重新改建,根據(jù)組織需要產(chǎn)生變化,形成血管結(jié)構(gòu),并逐漸形成血管網(wǎng)絡(luò).血管新生是一個(gè)涉及多種細(xì)胞和多種分子的復(fù)雜過程.正常情況下血管新生與血管重塑處于平衡狀態(tài),一旦此平衡打破,會(huì)發(fā)生血管過度生成或血管退化,比如周圍組織血管向腫瘤內(nèi)過度生長(zhǎng),使腫瘤血管化是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要事件[2].因此,了解血管新生的調(diào)控機(jī)理,可望發(fā)現(xiàn)新的用于血管相關(guān)疾病治療的靶標(biāo).

    1 尖端細(xì)胞及其在血管新生過程中的作用

    血管出芽是血管新生的關(guān)鍵過程,血管出芽過程依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞被誘導(dǎo)所形成的特殊亞型.在血管出芽時(shí)所伸出的分支的最前端的細(xì)胞,稱為尖端細(xì)胞(tip cell),尖端細(xì)胞可以發(fā)出放射狀的絲狀偽足,用于引導(dǎo)血管出芽的方向.在尖端細(xì)胞后端緊鄰的細(xì)胞稱為莖細(xì)胞(stalk cell)[3],其增殖能力強(qiáng),主要起延長(zhǎng)新生血管分支的作用.血管間發(fā)生粘附吻合后,新生血管內(nèi)開始有血液灌注的時(shí)候內(nèi)皮細(xì)胞就會(huì)分化成靜止的隊(duì)列細(xì)胞(phalanx cell)[4].

    自從1996年Kurz首次發(fā)現(xiàn)并提出尖端細(xì)胞的概念之后,人們對(duì)這尖端細(xì)胞的研究逐漸深入[5].尖端細(xì)胞的作用主要分為出芽和吻合兩個(gè)過程.在血管出芽時(shí),在濃度梯度血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等因子的作用下,尖端細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)降解位于其表面的細(xì)胞外基質(zhì),同時(shí)VEGF等因子通過促進(jìn)血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)的內(nèi)吞導(dǎo)致細(xì)胞間連接不穩(wěn)定,從而促進(jìn)出芽形成.當(dāng)新生成的血管沒有血流灌注時(shí),或尖端細(xì)胞的VEGF信號(hào)受到抑制的時(shí)候,新的出芽則會(huì)收縮,留下一個(gè)空的細(xì)胞外基質(zhì)殼;如果新生血管有血流灌注,則血管內(nèi)皮鈣粘蛋白會(huì)被肌球蛋白(myosin)沿細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)運(yùn)至尖端細(xì)胞前端絲狀偽足的末梢,使得新出芽的血管與其他血管新芽或者原有血管形成吻合.血管吻合形成后,局部的促血管生成的信號(hào)減弱而抑制血管生成的信號(hào)增強(qiáng),此處尖端細(xì)胞的延伸能力下降;然后,在血管的其他位置則又開始新的血管出芽,繼續(xù)形成新的血管吻合[6].

    2 尖端細(xì)胞的調(diào)控機(jī)理

    2.1 分子調(diào)控機(jī)制

    促進(jìn)血管新生的生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF),腫瘤壞死因子α(TNF-α),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和血管生成素(Ang)等[7].其中誘導(dǎo)血管內(nèi)皮尖端細(xì)胞出芽的關(guān)鍵因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A).在小鼠胚胎脊髓、出生后小鼠的視網(wǎng)膜以及在斑馬魚中均發(fā)現(xiàn),VEGF-A的濃度梯度可以促進(jìn)血管的定向出芽[8].當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于促血管生成信號(hào)(例如VEGF-A)時(shí),只有少部分血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為尖端細(xì)胞表型,而其他血管內(nèi)皮細(xì)胞則在尖端細(xì)胞后端保持血管床的完整性并維持血流灌注.血管出芽時(shí)尖端細(xì)胞和莖細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)以及表型的確定,主要由VEGF和Notch信號(hào)通路調(diào)控[9].Notch的配體一共五種:分別是Dll1、Dll3、Dll4、jagged-1、jagged-2[10].VEGF誘導(dǎo)血管出芽后,使得尖端細(xì)胞VEGF受體2(VEGFR2)表達(dá)升高,進(jìn)而促進(jìn)Dll4表達(dá);Dll4作為配體和相鄰的莖細(xì)胞表面Notch受體結(jié)合,激活莖細(xì)胞Notch信號(hào)通路,Notch胞內(nèi)區(qū)被γ-分泌酶水解釋放出Notch 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而使莖細(xì)胞的VEGFR1表達(dá)增高.由于VEGFR1促進(jìn)血管新生的能力較VEGFR2弱,導(dǎo)致莖細(xì)胞和尖端細(xì)胞比較不具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[11].簡(jiǎn)言之,尖端細(xì)胞上表達(dá)的Dll4通過激活莖細(xì)胞上Notch受體,從而抑制莖細(xì)胞誘發(fā)血管新生的能力.另一方面,莖細(xì)胞表面表達(dá)Notch的另一個(gè)配體Jagged1,Jagged1與Dll4能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合尖端細(xì)胞上的Notch受體,但是Jagged1與Notch結(jié)合后卻無法激活Notch通路,只起到競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的作用,因此Jagged1和Dll4在尖端細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成過程中發(fā)揮相反的作用(圖1)[12,13].

    圖1 VEGF-Notch信號(hào)通路協(xié)同作用調(diào)節(jié)尖端細(xì)胞與莖細(xì)胞間的平衡

    2.2 代謝調(diào)控機(jī)制

    新近研究顯示,血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的糖酵解途徑對(duì)于血管新生過程具有重要意義.6-磷酸果糖激酶-1(PFK-1)是糖酵解途徑中一個(gè)關(guān)鍵的限速酶,其主要作用是合成2,6雙磷酸果糖,能夠促進(jìn)糖酵解途徑;而PFKFB(2,6雙磷酸果糖激酶)是PFK-1的變構(gòu)激活劑.新近研究顯示,PFKFB的主要成員PFKFB3的過表達(dá)可以增強(qiáng)糖酵解途徑,并能夠促進(jìn)血管生成,且這種促進(jìn)效應(yīng)的強(qiáng)度要強(qiáng)于Notch信號(hào)通路對(duì)血管生成的抑制作用[14].當(dāng)新生血管有血流灌注時(shí),血流沖擊血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)下調(diào)PFKFB3的表達(dá)而抑制糖酵解途徑,使細(xì)胞處于靜息狀態(tài)[15].盡管血管內(nèi)皮細(xì)胞排列在血管腔內(nèi),與血液中的高濃度氧氣直接接觸,但是血管新生時(shí)的出芽卻不依賴于線粒體的氧化呼吸作用,出芽時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)85%的ATP來源于糖酵解途徑.血管新生時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞主要依賴糖酵解途徑產(chǎn)生能量的意義在于:1)血管內(nèi)皮細(xì)胞只有自身低耗氧,才能夠更好地為其他組織器官供氧;2)在血管發(fā)育過程中,當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽深入至無血管組織時(shí),就會(huì)暴露在低氧環(huán)境中,而糖酵解途徑供能則有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞適應(yīng)這種低氧環(huán)境;3)尖端細(xì)胞在延伸的過程中其絲狀偽足的活動(dòng)依賴于ATP的能量供應(yīng),但是由于線粒體體積較大,無法進(jìn)入纖薄的偽足結(jié)構(gòu)中,而糖酵解途徑則能夠高效快速的實(shí)現(xiàn)局部ATP的生成,從而促進(jìn)尖端細(xì)胞的遷移和延伸.

    除糖酵解外,脂肪酸氧化代謝對(duì)于血管的生成也很重要.肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)是脂肪酸氧化代謝的限速酶,該酶能夠運(yùn)輸脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化,代謝產(chǎn)物乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán).最近有研究顯示,體外抑制CPT1后,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力下降,影響了血管出芽過程,而細(xì)胞遷移能力沒有受到影響[16].血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除CPT1的轉(zhuǎn)基因小鼠中,其視網(wǎng)膜微血管由于增殖能力降低導(dǎo)致血管分支數(shù)量和血管伸展面積減少,但血管成熟和消退過程不受影響,其原因在于CPT1敲除后使得DNA復(fù)制的原料dNTP的水平下降,從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖;當(dāng)補(bǔ)充dNTP后,則血管出芽能力得以恢復(fù),這說明脂肪酸氧化代謝來源的dNTP對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是必須的.此外,這種現(xiàn)象是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的,因?yàn)槠渌?xì)胞如成纖維細(xì)胞則不能利用脂肪酸氧化代謝來源的dNTP參與DNA復(fù)制[17].

    2.3 血管外環(huán)境因素

    血管新生過程也受到血管周圍微環(huán)境的影響,血管周圍的其他細(xì)胞能夠與新生血管通過直接相互作用或者通過旁分泌信號(hào)來影響血管出芽和吻合等過程.研究顯示,在小鼠出生后的視網(wǎng)膜中,無血管區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌VEGF-A,形成VEGF-A濃度梯度,誘導(dǎo)血管的定向出芽[8].Amir Rattner等人發(fā)現(xiàn),當(dāng)在小鼠大腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)后,使得VEGF分泌減少,通過影響腦血管內(nèi)皮的尖端細(xì)胞,抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過程[17].這些結(jié)果都說明星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過分泌VEGF調(diào)控腦血管新生.Alessandro Fanti最近研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)腦血管發(fā)育,他們的結(jié)果顯示,巨噬細(xì)胞在不依賴于VEGF的情況下能夠促進(jìn)尖端細(xì)胞出芽和生長(zhǎng);此外,巨噬細(xì)胞還直接參與了尖端細(xì)胞介導(dǎo)的血管間的吻合過程[18].另有研究顯示,利用藻酸鹽生物材料結(jié)合Th1、Th2、Th17型T細(xì)胞,注射到小鼠的缺血后肢肌肉中后,能夠釋放多種促血管生成的因子(如IFN-γ,TNF-α,IL-4和IL-13),促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽和遷移的能力,從而促進(jìn)了缺血后肢體的血管再生修復(fù)[19].然而,血管周圍微環(huán)境中參與血管新生的各型細(xì)胞發(fā)揮作用的時(shí)間順序,仍有待進(jìn)一步研究.

    3 結(jié)論與展望

    尖端細(xì)胞對(duì)于血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建形成十分重要,血管出芽依賴尖端細(xì)胞末端形成的偽足結(jié)構(gòu),尖端細(xì)胞的表型不僅受到表面受體和細(xì)胞代謝的調(diào)控,還受到血管周圍微環(huán)境的影響.通過對(duì)尖端細(xì)胞調(diào)控機(jī)理的研究,能夠更好的認(rèn)識(shí)血管新生這一復(fù)雜的生物學(xué)過程,有助于解決生理及病理過程中的血管新生相關(guān)問題,為進(jìn)一步尋找新型治療方法提供理論依據(jù).

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