18F-FDG PET/CT探查初診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤脾臟受累的預(yù)后價(jià)值

李 旭 姚稚明

18F-FDG PET/CT在淋巴瘤的分期和再分期方面的應(yīng)用被廣泛認(rèn)可，已經(jīng)納入美國淋巴瘤治療指南[1]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)作為中度～高度侵襲性的淋巴瘤，病灶攝取18F-FDG的SUV值明顯增高，具備以18F-FDG PET行分期、預(yù)后分析的良好顯像基礎(chǔ)。臨床上常用國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index, IPI)對(duì)淋巴瘤患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，包括美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)的體能評(píng)分、年齡、疾病分期、血清LDH和結(jié)外受侵部位等評(píng)分。大量研究表明IPI評(píng)分及分組對(duì)DLBCL預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，但是臨床應(yīng)用中仍不理想，近年來又相繼提出修訂版IPI(R-IPI)、改良版的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)國際預(yù)后指數(shù)(NCCN-IPI)，但仍不能滿足臨床對(duì)預(yù)后評(píng)估的需要，為此探索新的評(píng)估方式是必要的。隨著18F-FDG PET/CT在淋巴瘤診療過程中應(yīng)用的普及，其預(yù)后價(jià)值也備受關(guān)注。DLBCL是中國人最常見的淋巴瘤類型，結(jié)外的病變比例可達(dá)40%～60%[2～4]。

脾臟是DLBCL常見的結(jié)外受累部位之一[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，DLBCL累及脾臟可以發(fā)生在早期(Ⅰ/Ⅱ期)，多見于原發(fā)性脾臟淋巴瘤；也可以發(fā)生在晚期(Ⅲ/Ⅳ期)，多見于繼發(fā)性脾臟淋巴瘤，且更為常見[6，7]。DLBCL脾臟受累在CT上常表現(xiàn)為脾大或脾臟內(nèi)結(jié)節(jié)、腫塊，但并不能反映功能和代謝情況。在18F-FDG PET表現(xiàn)為彌漫性代謝活性增高或結(jié)節(jié)腫塊樣代謝活性增高，往往伴隨其他結(jié)外病變[8～10]。上述研究針對(duì)DLBCL疾病整體的18F-FDG PET或PET/CT的預(yù)后預(yù)測(cè)，而對(duì)DLBCL較為常見的脾臟受累的預(yù)后價(jià)值，尚未見針對(duì)性的研究。

回顧性分析2011年4月～2017年6月進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查的84例初診DLBCL住院患者的圖像，采集其預(yù)后相關(guān)的臨床資料(初診時(shí)年齡、臨床分期、ECOG評(píng)分、血清LDH水平、NCCN-IPI評(píng)分等)，統(tǒng)計(jì)分析18F-FDG PET/CT探查的脾臟受累與預(yù)后相關(guān)臨床資料的關(guān)系，為臨床更及時(shí)、準(zhǔn)確制定治療策略提供可靠的依據(jù)。

資料與方法

1.患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：符合下列3條者：①病理證實(shí)為DLBCL的初診住院患者；②行18F-FDG PET/CT體部顯像前未行化療、放療；③預(yù)后相關(guān)臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：以下任意1條者：①合并患有其他惡性腫瘤、肝硬化等嚴(yán)重疾病；②僅行局部顯像；③預(yù)后相關(guān)臨床資料不全者。

2.18F-FDG PET/CT 檢查方法及圖像分析:18F-FDG 來自原子高科股份有限公司供應(yīng)，由回旋加速器及自動(dòng)合成系統(tǒng)生產(chǎn)，合成效率>60%，放化純>95%。檢查前患者空腹6h以上，血糖水平在正常范圍，按照0.14～0.20mCi/kg靜脈注射18F-FDG顯像劑，注藥后平臥平靜避光休息40～60min，排尿后進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采用西門子生物記錄儀mCT 型PET/CT先行CT定位掃描(CT掃描條件：電壓120kV，自動(dòng)管電流調(diào)制，螺距1.2，層厚3mm，掃描時(shí)間20～30s)，掃描范圍自顱底至股骨中段；患者保持體位不變，采集PET圖像(選用3D模式，取5～7個(gè)床位，每個(gè)床位采集2min)。應(yīng)用CT掃描數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，圖像重建采用迭代法，獲得軸位、冠狀位、矢狀位圖像，層厚3mm。

在西門子MMWP工作站利用TrueD軟件在病灶部位進(jìn)行3D的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的勾畫，得到ROI內(nèi)的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)，軟件采用SUVmax的4l%為閾值。所有圖像由1位核醫(yī)學(xué)主任醫(yī)師與兩位主治醫(yī)師共同閱片。

3.分組:定義PET圖像上脾臟無局灶性代謝活性增高灶、脾臟代謝活性SUVmax>肝臟代謝活性SUVmax為脾臟彌漫代謝活性增高(圖1)。定義脾臟有彌漫代謝活性增高、灶性代謝活性增高(圖2～圖4)或脾大者為脾臟受累(圖1～圖5)。定義脾臟彌漫或灶性代謝活性增高者為脾肝比值>1。定義NCCN-IPI評(píng)分0～3分者為低危+中低危組，NCCN-IPI評(píng)分≥4分者為中高危+高危組。所有病例按隨診結(jié)果是否有復(fù)發(fā)、進(jìn)展分組為無復(fù)發(fā)/進(jìn)展組和復(fù)發(fā)/進(jìn)展組。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)之間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、率(構(gòu)成比)等之間比較采用χ2檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期(PFS)是指從疾病診斷到疾病進(jìn)展的時(shí)間。生存分析采用Kaplan-Meier法估算PFS，并用Log-rank檢驗(yàn)比較。多變量生存分析，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析了PFS的各種預(yù)后因素，通過風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%CI表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況:84例初診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中男性37例(44.0%)，女性47例(56.0%)，平均年齡63.02±16.12歲，其中≤40歲7例(8.3%)，41～46歲29例(34.5%)，61～75歲27例(32.1%)，>75歲21例(25.0%)。中位隨訪時(shí)間20個(gè)月(范圍1～73個(gè)月)，脾臟最高SUVmax與肝臟SUVmax比值(簡(jiǎn)稱脾肝比)平均值1.56±2.01，平均ECOG體能評(píng)分1.00±1.21分，平均臨床分期3.06±1.06,研究入組的初診DLBCL患者的一般情況詳見表1。

圖1 脾臟體積增大，彌漫代謝活性增高，沒有灶性代謝活性增高A～C.CT、PET、融合圖像的橫斷位圖像；D.PET MIP前位圖

圖2 脾臟體積不大，單發(fā)灶性代謝活性增高，局部CT可見稍低密度結(jié)節(jié)影A～C.CT、PET、融合圖像的橫斷位圖像；D.PET MIP前位圖

圖3 脾臟體積增大，單發(fā)灶性代謝活性增高，局部可見稍低密度腫塊影A～C.CT、PET、融合圖像的橫斷位圖像；D.PET MIP前位圖

圖4 脾臟體積不大，多發(fā)灶性代謝活性增高，部分病灶局部CT可見稍低密度結(jié)節(jié)、腫塊影A～C.CT、PET、融合圖像的橫斷位圖像；D.PET MIP前位圖

圖5 脾臟體積增大，彌漫代謝活性增高并多發(fā)灶性代謝活性增高，部分病灶CT可見稍低密度結(jié)節(jié)影A～C.CT、PET、融合圖像的橫斷位圖像；D.PET MIP前位圖

表1 DLBCL初診患者的基線特征及預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析

2.初診DLBCL患者的預(yù)后與NCCN-IPI高低危兩組、18F-FDG PET/CT脾臟表現(xiàn)的相關(guān)性:對(duì)NCCN-IPI高低危兩組、脾肝比值是否>1、是否脾臟受累、是否有脾臟彌漫病變采用Kaplan-Meier法作生存分析，并用Log-rank檢驗(yàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NCCN-IPI中高危+高危組相比于NCCN-IPI的低危+中低危組、脾肝比值>1組相比于脾肝比值≤1組、脾臟受累組與無脾臟受累組比較、有脾臟彌漫病變組與無脾臟彌漫病變組比較，具有較差的PFS(P<0.05，圖6)。

圖6 IPI評(píng)分和基于18F-FDG PET/CT顯像評(píng)價(jià)的脾臟受累形式、是否脾臟受累的PFS比較A.IPI的兩組分型；B.脾肝比值是否>1；C.脾臟彌漫代謝活動(dòng)；D.脾臟受累

3.復(fù)發(fā)/進(jìn)展與預(yù)后相關(guān)因素的關(guān)系：?jiǎn)我蛩胤治霭l(fā)現(xiàn)無復(fù)發(fā)/進(jìn)展組和復(fù)發(fā)/進(jìn)展組在年齡分組、臨床分期、ECOG體能評(píng)分、兩組NCCN-IPI分型、LDH是否升高、脾肝比是否>1、是否有脾臟受累、是否有脾臟彌漫代謝活性增高以及脾以外結(jié)外病變的數(shù)目方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。初診時(shí)年齡更大、分期更高、體能更差、NCCN-IPI危險(xiǎn)分層更高、LDH升高、脾肝比>1、有脾臟彌漫代謝活性增高、脾以外結(jié)外病變數(shù)目更多的患者，復(fù)發(fā)/進(jìn)展的可能性更大(表1)。

為了確定單因素分析中的具有生存預(yù)后價(jià)值的幾種因素是否具有獨(dú)立的預(yù)后意義，筆者對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了多變量COX比例回歸分析。當(dāng)進(jìn)行多變量COX比例回歸分析進(jìn)入方程時(shí)，脾肝比>1(HR=18.787，P=0.030)、LDH是否升高(HR=3.896，P=0.014)對(duì)初診DLBCL的無進(jìn)展生存期(PFS)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而年齡分組(HR=1.392，P=0.247)、是否有脾臟受累(HR=7.440，P=0.100)、兩組NCCN-IPI分型(P=0.200)、ECOG體能評(píng)分(P=0.257)、脾臟彌漫高代謝(P=0.326)、脾以外結(jié)外數(shù)目(P=0.772)、臨床分期(P=0.465)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。然后當(dāng)以假定參數(shù)為基礎(chǔ)作似然比概率檢驗(yàn)，向后逐步選擇自變量，僅有兩組NCCN-IPI分型(HR=4.417，P=0.009)和LDH是否升高(HR=2.937，P=0.025)兩個(gè)因素進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)方程，具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值(表3)。

針對(duì)脾肝比值是否>1這一因素進(jìn)行進(jìn)一步生存分析，發(fā)現(xiàn)58例脾肝比值≤1的患者1年和2年P(guān)FS為78.1%，3年P(guān)FS為72.1%，5年P(guān)FS為61.8%；而26例脾肝比值>1的患者1年P(guān)FS為64.8%，2年和3年P(guān)FS為48.7%，5年P(guān)FS為32.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。

表2 初診DLBCL的無進(jìn)展生存期(PFS)的COX比例回歸分析

表3 初診DLBCL的無進(jìn)展生存期(PFS)的COX比例回歸分析

討 論

18F-FDG PET為功能代謝顯像，診斷脾臟受累的準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于CT，Jong等[8]研究發(fā)現(xiàn)，CT、PET和PET/CT評(píng)價(jià)初診淋巴瘤脾臟浸潤(rùn)的敏感度分別為91%、75%和100%，而特異性分別為96%、99%和95%。PET/CT評(píng)價(jià)淋巴瘤脾臟受累的準(zhǔn)確性極高。18F-FDG PET或PET/CT檢查對(duì)DLBCL疾病的預(yù)后價(jià)值目前研究很多，針對(duì)結(jié)外病變的預(yù)后價(jià)值的研究也越來越多[11～14]。DLBCL累及中樞系統(tǒng)、胃、骨髓等重要臟器的預(yù)后價(jià)值也越來越被關(guān)注[15，16]。但是針對(duì)DLBCL結(jié)外受累中常見的脾臟受累的預(yù)后價(jià)值，僅有個(gè)案報(bào)道，缺少大樣本量研究[17，18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡大、臨床分期高、ECOG體能評(píng)分差、NCCN-IPI中高危+高危、LDH升高、有脾臟受累(脾臟彌漫/局灶代謝增高或脾大)、脾以外結(jié)外病變的數(shù)目大的患者預(yù)后更差，其中NCCN-IPI中高危+高危、LDH升高是PFS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，筆者發(fā)現(xiàn)單純從CT形態(tài)學(xué)上觀察是否脾大則沒有顯著意義。18F-FDG PET/CT所探查的脾臟彌漫或局灶的代謝增高(脾肝比值>1)比無脾臟代謝增高的患者進(jìn)展或復(fù)發(fā)的概率更高，預(yù)后更差，脾肝18F-FDG代謝比值對(duì)于DLBCL患者的預(yù)后有一定價(jià)值，也是其他檢查目前所無法替代的，這對(duì)于臨床來說是值得給予更多關(guān)注的。當(dāng)然，本研究因?yàn)榧{入的病例數(shù)量有限，有待于開展大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。